Jag frågade eftersom jag funderade på om forskningsmetoden överhuvudtaget är relevant information för en investerare. Uppenbarligen inte? Jag hittar flera källor som indikerar att TP53m-allelicitet inte kan bestämmas tillförlitligt med VAF-metoden, utan att NGS krävs.
“… cases with seemingly monoallelic TP53^MT likely contain cryptic clones with biallelic TP53 inactivation, but their detection is not possible using traditional sequencing methods. Even after estimating the clonality of del17p or uniparental disomy (UPD), such TP53 configuration analysis is hampered by essential flaws such as the inability to: i) detect and quantify the biallelic fraction in cases with smaller variant allelic frequency (VAF) or ii) prove the presence of subclonal mosaicisms with two different TP53 mutant clones using traditional bulk DNA sequencing methods.”
Allt har betydelse, men hur relevant, det vet jag inte. Jag kom att tänka på detta samband när jag stötte på Syndax Beat-AML-studien på X. Där var MRD-negativiteten 100% med flödescytometri men bara 31% med NGS.
Inom bioteknik gäller det förmodligen bara före patentbeviljandet. Strukturen för ett forskningsläkemedel måste dock vara känd för alla parter. Angående kliniska resultat: jag kan inte se hur noggrann rapportering skulle gynna konkurrenterna – åtminstone inte mer än Faron själv. De flesta bioteknikföretag jag har bekantat mig med rapporterar kliniska resultat mer detaljerat än Faron.
Från 2min50sec i videon hörs mycket intressant information om förstalinjesvar. Enligt vad jag hörde var förstalinjes composite CR-svar enligt IWG2023-kriterierna 55% och CR-svar 30%. Strax efter det berättas att CR-svaret för TP53-mutanter var 70%.
Jag tycker att det finns en motsägelse i dessa siffror, berätta gärna om jag hörde/förstod fel i videon.
Jag förstår. Från något Faron-material hade jag redan tolkat att NGS skulle ha använts. Jag tolkar det som att gamla prover har tagits fram för en närmare analys och sedan hittades TP53m.
Jag hörde precis samma sak. Detta har verkligen inte gjorts lätt för investerare, då texterna vimlar av composite CR- och CR-siffror, IWG2006- och IWG2023-kriterier samt TP53-undergrupper huller om buller.
Så här är det för ensilinjen:
IWG2006:
CR 45%
WtTP53 CR: 20%
mTP53 CR: 70%
IWG2023: composite CR 55% (på Zeidans video ovan, enligt abstraktet var denna siffra för wtTP53 och mTP53 skulle ha varit 44%)
CR 30% (detta var åtminstone ny information)
Skillnaden måste komma från att IWG2006 är investigator assessed och IWG2023 central assessment. Alltså bedömer olika personer resultatet. Jag tror att bakgrunden till skillnaden är de kortvariga CR-svaren hos patienter som fått transplantation, vilka inte godkänns vid oberoende granskning. Kom ihåg att i IWG2023-kriterierna har Hb-gränsen sänkts för CR, så det är lättare att uppnå än med 2006-kriterierna, procenten är alltså just omvänt.
Jag antar här att Zeidans nämnda 30% CR även inkluderar CRequivalent.
Jag vet inte om någon längre hänger med i detta. Låt oss säga på svenska att svaren med bex+aza är på samma nivå som med enbart aza när man behandlar forskningspatienter.
Så att ingen missuppfattning uppstår, för TP53-mutationen är denna tolkning osann. För övrigt gäller din tolkning endast HR MDS wt-patienter. Dessutom fokuserar din tolkning på CR.
Jag orkar inte, jag citerar bara smartare personer. Här är en ny publikation av professor Zeidan, som vi uppskattar. Den kostar hundra euro. I slutet finns en tabell över de senaste MDS-studierna och svaren i dem.
Vi fick inte bakgrunden till dessa och inte heller Kaplan-Meier. Mycket heterogent material förmodligen och min oro för tidig censur lever fortfarande.
Så, som jag sa ovan är detta en investigator-bedömd siffra, alltså partisk, och central bedömning når inte samma siffror, eftersom den för hela förstalinjen är 30% som Zeidan nu berättade för oss.
Behandlingssvar avgör inte huvudsakligen om en benmärgstransplantation utförs. Se Hr MDS behandlingsrekommendationer. Deep response torde syfta på MRD-värden, vars definitionssätt inte är känt, här alltså skillnaden mellan NGS och flödescytometri.
Det verkar vara på azacitidinnivå, om friskare patienter behandlas. Se Bexmabs inklusions- och exklusionskriterier.
Redigera: det är ändå tydligt högre än vad som kan förväntas med azacitidin, även med hänsyn till urvalet. Anledning att gräva fram Kontros poster och se hur detta resultat har uppnåtts.
Redigera2: I Kontros publikation 11/2025 helt olika siffror, TD-TI hos behandlingsnaiva 17%. Jag orkar inte nu försöka förstå hur skillnaden kan vara så stor.
I alla resultat bör man beakta materialets litenhet och de därav uppkomna konfidensintervallen.
WOW. Det var bra att detta nummer granskades närmare. Siffran 57% är TD-TI under behandling, inte baseline TD-TI. Medicinskt sett talar vi om helt olika saker.
Titta på formuleringen i postern, swimlanes.
Detta förklarar skillnaden mot publikationen och abstraktet.
Faron ger entydigt vilseledande information i pressmeddelandet. Detta är verkligen en röd flagga!
I pressmeddelandet står det: “For the first time, data shows 57% of frontline patients who were transfusion-dependent at baseline achieved transfusion independence, confirming restoration of healthy bone marrow function.”
I ASH-postern: “In treatment-naïve HR MDS, 57% of baseline TD patients became TI with BEX+AZA.”
Jag förstår inte mycket av detta, men är detta verkligen felaktig information enligt dig? Jag lade nämligen märke till att den poster jag länkade till tidigare har tagits bort från Farons webbplats.
Om dessa skillnader och/eller oklarheter borde Faron verkligen uttala sig och klargöra sakerna grundligt. Jag har svårt att tro att de har försökt lura hela världen. Det är lätt att lura forumfolket, men jag tror nog att många utomstående experter skulle ha reagerat om data har förvrängts.
Ja, det är fortfarande tillgängligt därifrån, åtminstone för mig. Men vad är det då som är felaktigt, exakt? I tabellen jämförs tydligt TD→TI-data med baslinjen i båda punkterna. Varifrån drog du exakt slutsatsen att 4 inte tillhör baslinje-TD-gruppen? Varför jämföra 4/7 då? Eller bredvid r/r TD baslinje 23 och TD-TI 3/23? Eller påstår du att inte heller här tillhör 3 den ursprungliga TD-baslinjen 23?
Om båda nämnarna är x/7 (==baslinje) och y/23 (==baslinje), så är det väl bara en TD-TI-konverteringsjämförelse gjord mot baslinjen. Annars skulle inte nämnarna, som jämförelsen görs mot, stämma överens med baslinjen.
Från detta har de totalt 7 baslinje-TD→TI-fallen modellerats på swimlane-diagram för att visualisera TD→TI-förändringen.
A) TD före behandling, som övergår till TI
B) TI före behandling, under behandlingen utvecklas TD som övergår till TI
Punkt A är det som vanligtvis beaktas. Framgång i detta indikerar att sjukdomen i sig har botats.
Punkt B indikerar främst att som en kombinerad effekt av sjukdomen och behandlingen utvecklades ett tillfälligt behov av blodtransfusioner, vilket sedan upphörde.
Faron meddelar att A uppnåddes, 57% av patienterna som var baseline TD övergick till TI.
I postern, den vänstra tabellen:
baseline TD 7. TD till TI konvertering 4/7 (obs! Det sägs inte att det är konvertering från baseline)
Swimlanet: den blå rutan börjar när patienten kommer in i studien. Behandlingen börjar vid [ markeringen. Ni märker att ingen fick blodtransfusion mellan inkludering i studien och behandlingsstart. För de flesta börjar markeringarna som indikerar blodtransfusioner omedelbart efter behandlingen. I bildtexten står det ”patients who converted from TD to TI during bex+aza treatment”, det talas inte om baseline alls.
Alltså 4 patienter tillhör kategori B, de var uppenbarligen baseline TI. Därmed kan resultatet 4/7 = 57% inte rapporteras.
Jag vet inte om detta är ren inkompetens eller dataspinn. Båda förekommer.
Som lekman säljer jag inte riktigt ännu mina aktier på grund av detta. Med sunt förnuft har TD ändrats till TI. I båda fallen har BEX varit involverat. AZA orsakar behov av (till och med flera) blodtransfusioner, så åtminstone för mig låter det bra att de kan undvikas när BEX är med i behandlingsmixen.
Fint att kritik och skoningslös utmaning av data är närvarande på forumet. Förhoppningsvis förstår även Faron att det särskilt i denna känsliga situation inte finns utrymme för misstag. Om minsta oklarhet har uppstått kring rubrikämnet måste Faron “kasta” en livboj i vattnet på måndag -det vill säga en precisering i meddelandet.
Ja, i partnerskapsförhandlingarna ligger all rådata på bordet. Såvitt jag förstår gäller Clarks kritik inte själva datan utan hur den har hanterats när resultatet meddelades… Jag tycker att man i alla fall har lyckats minska transfusionerna ganska bra.
Som ekonom måste jag ännu tillägga att varje undviken blodtransfusion (vilket det alltså inte råder någon oklarhet om här) sparar väldigt mycket vårdkostnader och sjukhusdagar (hur mycket kostar 1?). Dessutom är patientens livskvalitet utan blodtransfusion(er) helt säkert bättre än i transfusionscirkusen…
Jag läste bara introduktionen. Citat: “I denna översikt behandlar vi erfarenheter från nyligen rapporterade negativa azacitidinstudier där det användes i kombination med eprenetapoptin (APR-246), magrolimab, pevonedistat, sabatolimab, tamibaroten och venetoklax.” Var BEX med i de tabellerna?
Detta har blivit en tung tråd att läsa, men jag gick nu och tittade när det hade kommit många nya meddelanden, och samma rant fortsatte här.
Nåväl, jag tittade som jag blev ombedd, här är swimlanes tagna från postern. 6/7 har praktiskt taget fått blodtransfusion samma dag eller inom ett par dagar efter behandlingsstart, så behovet hann inte på något sätt bero på behandlingen. Den sjunde har inte behövt många transfusioner under behandlingen.
Min tolkning: dessa har fått transfusioner tidigare, inte markerat i bilden, eller så var behovet av blodtransfusion vid behandlingsstart, logistiskt sett skedde det inom några dagar.
Om något fortfarande gräver i saken, ett tips, det är bättre att fråga till exempel Kotro än att utveckla djupa kaninhålsteorier.
Tack för er uppmärksamhet på en lekmans morgontankar, medan jag sippar kaffe.
Skillnaden på 17% vs 57% kan inte förklaras av något annat än att olika saker har mätts. 17% måste vara den officiella Baseline TD-TI konverteringsgraden.
