Zeidans ASH-abstrakt:
Bexmarilimab combined with azacitidine in higher-risk MDS: Overall survival results of the bexmab phase 1/2 study
Amer M. Zeidan, MD,
Jäv/bindningar (Disclosure): Vänligen se sessionsdetaljer (länk nedan).
Introduktion
Hypometylerande substanser (HMA), inklusive azacitidin (AZA), utgör standardbehandling vid myelodysplastiskt syndrom med högre risk (HR-MDS), inklusive subgruppen med mycket hög risk med TP53-mutation (mTP53). Förstahandsbehandling med AZA resulterar i en frekvens av komplett remission (CR) på 15–20 % oavsett TP53-status, men mTP53 HR-MDS och i synnerhet biallell mTP53-sjukdom är förknippad med kortare svar och sämre utfall. Median för händelsefri överlevnad (EFS) och total överlevnad (OS) hos behandlingsnaiva (TN) patienter med mTP53 HR-MDS har rapporterats vara 4–5,5 månader (wtTP53 8–11 mån) respektive 8–10 månader (wtTP53 15–24 mån) (Murthy et al. EHA2026, Urrutia et al. 2026, Sallman et al. 2026). Hittills har nya kombinationer, såsom venetoklax+AZA, misslyckats med att förbättra utfallet vid HR-MDS inklusive mTP53-sjukdom. Bexmarilimab (BEX) är en makrofag-checkpoint-hämmare riktad mot Clever-1, som främjar hematopoes, förstärker antigenpresentation och stimulerar cytotoxisk T-cellsaktivitet i benmärgen (BM). Genom att omprogrammera den dysreglerade immunologiska mikromiljön i BM kan BEX förstärka effekten av HMA-behandling och förbättra utfallet vid HR-MDS, inklusive mTP53-sjukdom.
Syfte
Fas 1/2-studien (Ph1/2) BEXMAB undersökte säkerhet, tolerabilitet och effekt av BEX i kombination med standardbehandlingen AZA vid HR-MDS, inklusive mTP53-sjukdom i populationer med TN samt HMA-recidiverande/refraktär (r/r) sjukdom.
Metoder
Tjugoen TN och 34 HMA r/r MDS-patienter har rekryterats till BEXMAB-studien. Viktiga inklusionskriterier innefattar indikation för AZA-behandling med IPSS-R-riskpoäng >3, och för r/r-populationen, utebliven respons efter 4 cykler eller sjukdomsprogress under pågående behandling med HMA eller HMA-innehållande regimer. BEX (1, 3 eller 6 mg/kg) administrerades veckovis i 28-dagarscykler, i kombination med en standardregim av azacitidin (75 mg/m2 D1–7 varje cykel). Svar i BM bedömdes enligt kriterierna IWG2006 (prövarbedömning) och IWG2023 (central bedömning). Mutationer bedömdes lokalt och IPSS-M-riskpoäng fastställdes centralt baserat på tillgängliga data. Bland TN-patienterna hade 48 % (10/21) mTP53, varav 60 % hade en biallell mutation. Medan 38 % av patienterna enligt IPSS-R tillhörde gruppen med mycket hög risk, ökade andelen till 57 % med mycket hög risk vid utvärdering enligt IPSS-M. I r/r MDS-populationen hade 44 % (15/34) mycket hög risk (IPSS-R) och 41 % hade mTP53, varav 57 % hade en biallell mutation. MRD-negativitet utvärderades lokalt med tillgänglig(a) metod(er). Responsfrekvenser, EFS (progression, transformation till leukemi eller död) och OS-data rapporteras här.
Resultat
Säkerhetsprofilen för BEX tillagt till standardregimen med AZA vid HR-MDS föreföll jämförbar med AZA-monoterapi, där 59 % av biverkningarna av grad 3 eller högre som uppstod under behandlingen (TEAE) var hematologiska. Ingen av de fyra observerade Grad 5-TEAE var BEX-relaterad (enligt prövarens bedömning). Förekomsten av neutropeni och febril neutropeni var 47,3 % respektive 32,7 %, utan att profylaktisk antibiotika administrerades. 21,3 % av patienterna hade en TEAE som ledde till utsättning av AZA. BEX+AZA uppvisar uppmuntrande preliminär effekt bland de 20 utvärderingsbara behandlingsnaiva HR-MDS-patienterna, med en total responsfrekvens (ORR) på 85 % (17/20), en CR-frekvens på 45 % (9/20) (IWG2006), 41 % (7/17) CR+CReq-frekvens (17 patienter utvärderingsbara enligt IWG2023), median duration av CR på 16,1 månader och 67 % MRD-negativitet bland responders med CR (genom lokal flödescytometri). CR-frekvensen bland mTP53 var 70 % med en medianduration av CR på 8,1 månader. 71 % av mTP53-patienterna med CR var MRD-negativa och mediandurationen för CR uppnåddes inte hos dessa patienter. Median-EFS var 9,4 månader respektive 14,5 månader hos behandlingsnaiva mTP53- och wtTP53-patienter. Efter en medianuppföljning på 15 månader var 12-månaders OS-frekvens 40 % vid mTP53 och 70 % vid wtTP53. I subgruppsanalysen har median-OS inte uppnåtts i kohorterna för wt och monoallell mTP53. För patienter med biallell mTP53 var median-OS 8,8 månader, och median-OS för den totala populationen var 12,1 månader.
Bland de 33 utvärderingsbara r/r MDS-patienterna med tidigare svikt på HMA uppvisar BEX+AZA lovande effekt med en ORR på 64 % (CR+PR 12 %, IWG2006). Median-OS var 18,7 månader för wtTP53, 10,9 månader för monoallell och 7,5 månader för biallell mTP53 r/r MDS-patienter, där mOS för den totala populationen var 11,2 månader.
Slutsats
BEX+AZA uppvisar en god säkerhetsprofil och lovande effekt hos behandlingsnaiva och r/r HR-MDS-patienter, inklusive molekylärt definierade högriskpatienter, vilket ytterligare stödjer den planerade randomiserade fas 2b-studien BEXERA. Fullständiga data från databrytningen i november 2026 kommer att presenteras.