BEXAR R&D
Dr. Serrano (europeisk key opinion leader inom sarkom) var övertygad om att Bex skulle ha effekt vid sarkom och kallade det en “low hanging fruit”. Den benämningen dök upp i Juhos kommunikation på den tiden då FDA fortfarande hade ett mer tillåtande sätt att ge villkorade godkännanden för försäljning, gällande r/r MDS. Nu motiverar en extern expert detta i sin presentation. Tre patienter har redan rekryterats, den första doskohorten är alltså full och nästa inleds.
”Vi tror att vi nu har ett läkemedel som kan utmana tre decenniers standardbehandling med doxorubicin-monoterapi vid sarkom.”
Hittills har ingen toxicitet eller andra problem observerats. Farten ser ut att vara god, tidsplanen komprimeras, men de helt slutgiltiga resultaten tar tid – preliminära väntas dock redan nästa vår.
Från ord har man övergått till handling.
Transkription via Gemini, lätt redigerad:
Sammanfattning
Bild 1
Tack, Petri, för den mycket fina presentationen och hej allihopa. Under de kommande minuterna är min avsikt att berätta för er varför det är viktigt att rikta in behandlingen mot Clever-1-proteinet hos sarkompatienter och varför jag tror att detta är ett mycket tacksamt mål (”low-hanging fruit”). Ni har kanske hört talas om detta tidigare, men Clever-1 är en typ av protein som uttrycks huvudsakligen och nästan uteslutande på cellytan i den myeloiska linjen. Under fysiologiska förhållanden har Clever-1 flera uppgifter som hjälper kroppen, men problem uppstår vid cancer där det främjar tumörtillväxt. Detta sker främst genom att förändra leukocyternas rörlighet och hämma T-cellsaktivering, vilket skapar en immunsuppressiv mikromiljö som skyddar tumören (protumorigen effekt). Det är sedan tidigare välkänt att ett högt Clever-1-uttryck i tumörer är kopplat till en sämre prognos och bidrar till tumörens behandlingsresistens. Detta baseras på kliniska studier där man har observerat ett samband mellan uttrycket av Clever-1-proteinet, den kodande STAB1-genen och patienternas behandlingsutfall. Nästa bild, tack.
Bild 2
Grunden för hämning av STAB1-genen eller Clever-1-proteinet vid sarkom är biologiskt mycket rationell. Vi undersökte tidigare alla tumörer som profilerats i TCGA-databasen för att kontrollera uttrycket av STAB1-genen. Vi fann att bland solida tumörer är sarkom, vid sidan av mesoteliom, de två tumörtyper som uppvisar högst uttryck av STAB1-genen. Uttrycksnivåerna i sarkom är breda, vilket utgör ett mycket intressant och starkt argument för att rikta in sig på STAB1. Denna observation stöds också av många studier som publicerats inom fältet under de senaste åren. Det mest centrala immuncellsinfiltratet i sarkom består av makrofager, vilka upprätthåller den immunsuppressiva tumörmiljön. Ett starkt samband bildas alltså mellan den immunsuppressiva mikromiljön i sarkom, makrofagernas dominerande ställning och ett högt uttryck av STAB1-genen. Nästa.
Bild 3
Det finns flera undertyper av sarkom. Dessa sex undertyper som visas här representerar cirka 80 % av alla sarkom. I vår preliminära RNA-uttrycksstudie observerade vi skillnader i STAB1-uttrycket mellan olika undertyper av sarkom. De tre undertyperna till höger uttrycker mer av STAB1-genen, och dessa tre undertyper är även de vanligaste sarkomen som vi behandlar med cytostatika (kemoterapi) i vårt dagliga kliniska arbete. Dessa observationer fungerar som grund för upplägget i den kommande kliniska studien, som jag ska berätta om strax. Nästa, tack.
Bild 4
Vad är sarkom? Sarkom är tumörer av mesenkymalt ursprung. Det finns nästan 70 olika undertyper och totalt cirka 150 mesenkymala tumörformer. Ett stort problem vid behandlingen av dessa patienter är att den primära behandlingsformen för lokal sjukdom är kirurgi och eventuellt strålbehandling. När sjukdomen sprider sig, det vill säga metastaserar – vilket sker hos över hälften av patienterna – har behandlingen förblivit densamma i tre decennier: huvudsakligen doxorubicin och antracykliner. Problemet med doxorubicin är dess relativt blygsamma effekt: den totala responsfrekvensen är endast 10–15 % och den progressionsfria överlevnaden i genomsnitt 6–8 månader. De två senaste kliniska studierna som utmanade doxorubicin som monoterapi (i tabellen uppe till höger) gav negativa resultat gällande de primära effektmåtten. Detta visar att de inte var rätt kombinationer, men att genomföra motsvarande jämförande studier är fullt möjligt inom sarkomområdet. Sarkom uppvisar ett brett spektrum av undertyper som man i behandlingssituationen kan försöka rikta in sig på med olika precisionsläkemedel (såsom TKI-läkemedel), men vi saknar en biomarkör som kan vägleda användningen av dessa. Vi står alltså inför stora utmaningar vid behandlingen av dessa patienter, och behandlingsresultaten har inte kunnat förbättras under de senaste 2–3 decennierna. Nästa.
Bild 5
Detta är bakgrunden till varför Clever-1 som målmolekyl vid sarkom är en mycket lovande möjlighet (low hanging fruit). För det första stöder Clever-1-biologin detta: sarkom är de solida tumörer som har högst uttryck av STAB1-genen, och uttrycket är som allra högst i just de vanligaste sarkomtyperna. För det andra är prognosen för dessa patienter med dagens decenniegamla läkemedel dålig och behandlingseffekten mycket blygsam. Nästa.
Bild 6
Varför lönar det sig att kombinera cytostatikabehandling med Bex? I kliniska studier där man kombinerat cytostatika med immunaktiverare (checkpoint-hämmare) har effekten vid mjukdelssarkom varit mycket begränsad. Detta beror på att mikromiljön redan från början är alltför immunsuppressiv för enbart PD-1-hämmare som monoterapi eller i kombination. Vi vet också att cytostatika kan förbereda tumörerna för immunsvar och att det ökar uttrycket av Clever-1 ytterligare. Därför finns det ett starkt biologiskt underlag för att en kombination av cytotoxisk cytostatikabehandling och immunterapi kan maximera behandlingssvaret och förbättra patienternas utfall. Nästa.
Bild 7
Jag skulle vilja dela med mig av ytterligare några resultat till stöd för dessa påståenden. För det första har blockering av Clever-1 i kombination med cytostatika en bred potential, och sarkom kan vara en av dess viktigaste modellsjukdomar. Det har visats att många cytostatikabehandlingar kan öka infiltrationen av STAB1-uttryckande makrofager, vilket leder till en ännu mer immunsuppressiv tumörmikromiljö. De kliniska resultaten (i övre delen) visar också att ett högt STAB1-uttryck efter neoadjuvant behandling vid äggstockscancer försämrar prognosen. Kohortstudien Sun Sun från Shanghai (i nedre delen) bekräftar i sin tur att ett högt Clever-1-uttryck i tumörmiljön är kopplat till sämre prognos oberoende av sjukdomens stadium.
Musmodeller ger stöd för att Bex förändrar TME till att bli mindre immunsuppressiv samt minskar cytostatikans benmärgsdämpande effekt.
Evidens för uttrycket av Clever-1-proteinet vid sarkom, kunskapen om cytostatika som inducerare av Clever-1-uttryck och det immuncellsinfiltrat som bygger på Clever-1-makrofager, liksom det stora medicinska behovet vid sarkom och studiens genomförbarhet, ledde fram till denna fas 1b/2-studie som pågår i Spanien. I studien kombineras förstahandsstandarden doxorubicin med BEX.
För närvarande pågår doseskaleringsfasen, som följs av en expansionsfas (dose expansion). Om de uppsatta effektmåtten uppnås fortsätter studien som en randomiserad fas 2-studie. I doseskaleringen har en andra kohort öppnats. Dosen av doxorubicin hålls konstant på 75 mg/m², eftersom tolerabiliteten för BEX har visat sig vara utmärkt. Doxorubicindosen hålls konstant samtidigt som dosnivåerna för BEX trappas upp.
Efter doseskaleringen inleds expansionsfasen och senare fas 2. Till expansionsfasen inkluderas endast de typer av mjukdelssarkom som ingick i TCGA-databasen, för att man ska kunna kontrollera för det förmodade Clever-1-uttrycket och effekten av kombinationsbehandlingen. Tack vare den CAP-design som används kan man trots ett relativt måttligt patientantal få fram mycket intressant information om effekten. Vid positiva resultat går man vidare till en randomiserad studie med samma upplägg.
Behandlingen omfattar 6 cykler doxorubicin i kombination med BEX, varefter man fortsätter med BEX-underhållsbehandling. De primära effektmåtten är att fastställa maximal tolerabel dos (MTD) och tolerabilitet samt effektindikatorer. I fas 2 är det primära effektmåttet progressionsfri överlevnad (PFS).
Den kliniska studiens framsteg: för den första dosnivån (3 patienter) är fasen avslutad. På den andra dosnivån pågår rekrytering, och prövarna planerar att öppna fler kliniker. Preliminära resultat väntas i april–maj 2027. Målet är att komprimera tidsplanen så att en full datamängd för fas 2-studien finns tillgänglig i början av 2029.
Forskarna anser att den biologiska bakgrunden är mycket stark. Målet är att utveckla ett läkemedel som kan utmana tre decenniers standardbehandling med doxorubicin-monoterapi vid sarkom.
Frågor och svar (Q&A)
Petri:
Tack Cesar, fantastiska framsteg, den första kohorten är full. Vi tar några frågor från nätet.
Frågeställare:
Efter många år av sarkomforskning, vad ger dig tillförsikt om att målinriktning mot Clever-1 med BEX kan lyckas där tidigare ansatser endast gett begränsade resultat?
Cesar Serrano:
Det som ger störst tillförsikt är att mjukdelssarkom är de solida tumörer som uttrycker STAB1-genen allra mest. I tidigare kombinationer (såsom olaratumab, andra cytostatika eller småskaliga PD-1-hämmare) fanns ingen fungerande biomarkör att tillgå. Sarkom med en komplex genomik (vilka också är de vanligaste) uppvisar extremt höga STAB1-nivåer.
Frågeställare / Petri:
Vad skulle vara en kliniskt betydelsefull förbättring jämfört med enbart cytostatikamonoterapi vad gäller fas 1b?
Cesar Serrano:
Målet består av två delar:
1\. Responsfrekvensen för enbart doxorubicin är låg (10–15 %). Att fördubbla responsfrekvensen till cirka 25 procent vore en mycket stor framgång (motsvarande en kombination av två cytostatika).
2\. Immunterapi kan förlänga den sjukdomsfria tiden avsevärt. Om den progressionsfria överlevnaden (PFS) förlängs från 6–8 månader till cirka 12 månader (ett helt år), är det en betydande framgång för patienter vars sjukdom progredierar snabbt.