Mickos:
T-solujen lähtötilanne ja hematopoieettinen uudelleenmuovautuminen ennustavat beksmarilimabin ja atsasitidiinin yhdistelmähoidon vastetta korkean riskin myelodysplastisissa oireyhtymissä
Jesper Mickos, FM,
Sidonnaisuudet: Katso istunnon tiedot (linkki alla).
Tausta:
Korkean riskin myelodysplastiset oireyhtymät (MDS) ovat klonaalisia hematopoieettisia pahanlaatuisia sairauksia, joiden hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, erityisesti hypometyloivien lääkeaineiden (HMA) epäonnistumisen jälkeen. Clever-1 on immunosuppressiivinen scavenger-reseptori, jota ilmentyy monosyyteissä, makrofageissa, endoteelisoluissa ja pahanlaatuisissa myelooisissa blasteissa. Beksmarilimabi, humanisoitu anti-Clever-1-vasta-aine, edistää myelooista immuuniaktivaatiota, neutraloi liukoisen Clever-1:n välittämää immunosuppressiota ja tehostaa hematopoieettista regeneraatiota prekliinisissä malleissa. Käynnissä olevassa BEXMAB-tutkimuksessa (NCT05428969) beksmarilimabin ja atsasitidiinin yhdistelmä on osoittanut lupaavaa tehoa sekä ensilinjan korkean riskin että uusiutuneessa/resistentissä (r/r) MDS:ssä. Kliinisten vasteiden taustalla olevat immuunamekanismit ovat kuitenkin edelleen osittain tuntemattomia.
Tavoitteet:
Tunnistaa immuunijärjestelmän ja hematopoieesin muutokset, jotka liittyvät kliiniseen vasteeseen beksmarilimabin ja atsasitidiinin yhdistelmähoidossa, sekä määrittää lähtötilanteen biomarkkerit, jotka ennustavat hoidosta saatavaa hyötyä.
Menetelmät:
BEXMAB-tutkimukseen osallistuneiden 16 ensilinjan ja 15 r/r MDS -potilaan luuytimen mononukleaarisoluille tehtiin moniparametrinen virtaussytometria. Pitkittäistä immuuniprofilointia korreloitiin kliinisen vasteen kanssa. Rinnakkain yksisolu-RNA-sekvensointia tullaan laajentamaan 32 potilaaseen, mukaan lukien sarjanäytteet 12 potilaalta, näiden havaintojen vahvistamiseksi ja syventämiseksi.
Tulokset:
Hoitovasteen saaneilla potilailla havaittiin merkkejä hematopoieettisesta uudelleenmuovautumisesta hoidon aikana. Erytroidisolujen määrä lisääntyi yhden hoitosyklin jälkeen (mediaanikasvu 38,9 %, P=0,022), kun taas basofiililinjan solut lisääntyivät kolmen syklin jälkeen (mediaanikasvu 87,8 %, P=0,026). Sitä vastoin granulosyytti-monosyyttiprogenitorin kaltaiset solut (mediaanilasku 38 %, P=0,011), monosyytit (mediaanilasku 63 %, P=0,005) ja Clever-1±kokonaissolut (mediaanilasku 19,7 %, p=0,013) vähenivät kolmen syklin jälkeen, mikä sopii siirtymään pois myelooispainotteisesta hematopoieesista.
Lähtötilanteen T-solukoostumus oli vahvasti yhteydessä täydelliseen remissioon ensilinjan potilailla. Täydellisen vasteen saaneilla potilailla esiintyi enemmän keskeisiä CD4±muisti-T-soluja (mediaani 38,6 % vs. 23,6 % muilla vasteen saaneilla, P=0,03) ja CCR7+ CD8+ T-soluja, mukaan lukien naiivit ja keskeiset muistisolualaryhmät (mediaani 68,9 % vs. 15,4 % potilailla, jotka eivät saaneet vastetta, P=0,0055), sekä vähemmän CD8+ TEMRA -soluja (mediaani 16,4 % vs. 44,8 %, P=0,045), mukaan lukien korkean Grantsyymi B -tason TEMRA-solut. Hoidon aikana vasteen saaneilla potilailla havaittiin vähentynyt TIM-3-ilmentyminen CD4+ T-soluissa (mediaanilasku 41,1 %, P=0,003) ja lisääntynyt CD226+ CD4+ T-solujen osuus (mediaanikasvu 10,5 %, P=0,003), mikä viittaa tehostuneeseen T-soluaktivaatioon.
Johtopäätökset:
Beksmarilimabi yhdessä atsasitidiinin kanssa saa aikaan hematopoieesin ja adaptiivisen immuniteetin koordinoidun uudelleenmuovautumisen vasteen saavilla MDS-potilailla. Lähtötilanteen immuuniprofiili, jolle on ominaista keskeisten muisti-T-solujen runsaus ja terminaalisesti erilaistuneiden CD8+ TEMRA -solujen vähyys, on yhteydessä täydelliseen remissioon, mikä viittaa siihen, että olemassa oleva immuunijärjestelmän kunto vaikuttaa hoidon tehoon. Käynnissä olevat yksisoluanalyysit tarjoavat mekanistista lisätietoa vasteesta ja voivat tukea biomarkkereihin perustuvaa potilasvalintaa.