Zeidans ASH-abstrakt:
Bexmarilimab combined with azacitidine in higher-risk MDS: Overall survival results of the bexmab phase 1/2 study
Amer M. Zeidan, MD,
Interessekonflikter: Se venligst Sessionsdetaljer (link nedenfor).
Introduktion
Hypometylerende stoffer (HMA), herunder azacitidin (AZA), er standardbehandlingen ved højrisiko myelodysplastisk syndrom (HR MDS), herunder undergruppen med meget høj risiko og TP53-mutation (mTP53). Førstelinjebehandling med AZA resulterer i en komplet remissionsrate (CR) på 15-20 % uafhængigt af TP53-status, men mTP53 HR MDS og især biallele mTP53-tilfælde er forbundet med kortere responsvarighed og dårligere udfald. Median hændelsesfri overlevelse (EFS) og samlet overlevelse (OS) hos behandlingsnaive (TN) patienter med mTP53 HR MDS er rapporteret til at være henholdsvis 4-5,5 mdr. (wtTP53 8-11 mdr.) og 8-10 mdr. (wtTP53 15-24 mdr.) (Murthy et al. EHA2026, Urrutia et al. 2026, Sallman et al. 2026). Indtil videre har nye kombinationer, såsom venetoclax+AZA, ikke formået at forbedre udfaldet ved HR MDS, herunder ved mTP53-sygdom. Bexmarilimab (BEX) er en makrofag-checkpointinhibitor rettet mod Clever-1, som fremmer hæmatopoiesen, forbedrer antigenpræsentationen og stimulerer cytotoxisk T-celleaktivitet i knoglemarven (BM). Ved at omprogrammere det dysregulerede immunmikromiljø i knoglemarven kan BEX forbedre effekten af HMA-behandling og forbedre udfaldet ved HR MDS, herunder ved mTP53-sygdom.
Formål
Fase 1/2 (Ph1/2) BEXMAB-studiet undersøgte sikkerheden, tolerabiliteten og effekten af BEX i kombination med standardbehandlingen AZA ved HR MDS, herunder mTP53-sygdom i populationer af både TN og HMA-recidiverende/refraktære (r/r) patienter.
Metoder
Enogtyve TN og 34 HMA r/r MDS-patienter er blevet rekrutteret til BEXMAB-studiet. Væsentlige inklusionskriterier omfattede indikation for AZA-behandling med en IPSS-R-risikoscore >3, og for r/r-populationen, manglende opnåelse af respons efter 4 cyklusser eller sygdomsprogression under behandling med HMA eller HMA-holdige regimer. BEX (1, 3 eller 6 mg/kg) blev administreret ugentligt i 28-dages cyklusser i kombination med et standardregime af azacitidin (75 mg/m2 D1-7 i hver cyklus). Knoglemarvsrespons blev vurderet i henhold til IWG2006- (forsøgsleders vurdering) og IWG2023-kriterierne (central vurdering). Mutationer blev vurderet lokalt, og IPSS-M-risikoscores blev beregnet centralt baseret på tilgængelige data. Af TN-patienterne havde 48 % (10/21) mTP53, hvoraf 60 % havde en biallel mutation. Hvorimod 38 % af patienterne ifølge IPSS-R var i kategorien for Meget Høj risiko, steg andelen til 57 % i kategorien Meget Høj risiko ved evaluering med IPSS-M. Fra r/r MDS-populationen var 44 % (15/34) i kategorien Meget Høj risiko (IPSS-R), og 41 % havde mTP53, hvoraf 57 % havde en biallel mutation. MRD-negativitet blev vurderet lokalt ved hjælp af tilgængelige metoder. Responsrater, EFS (progression, transformation til leukæmi eller død) og OS-data rapporteres her.
Resultater
Sikkerhedsprofilen for BEX tilføjet standardregimet af AZA ved HR MDS forekom sammenlignelig med AZA-monoterapi, idet 59 % af bivirkningerne opstået under behandlingen (TEAE) af grad 3 eller derover var hæmatologiske. Ingen af de fire observerede grad 5-TEAE’er var relateret til BEX (ifølge forsøgsleders vurdering). Forekomsten af neutropeni og febril neutropeni var henholdsvis 47,3 % og 32,7 %, uden at der blev administreret profylaktisk antibiotika. 21,3 % af patienterne havde en TEAE, der førte til seponering af AZA. BEX+AZA viser opmuntrende foreløbig effekt blandt de 20 evaluerbare TN HR MDS-patienter med en samlet responsrate (ORR) på 85 % (17/20), en CR-rate på 45 % (9/20) (IWG2006), en CR+CReq-rate på 41 % (7/17) (17 patienter evaluerbare iht. IWG2023), en median CR-varighed på 16,1 mdr. og 67 % MRD-negativitet blandt patienter med CR (ved lokal flowcytometri). CR-raten blandt mTP53 var 70 % med en median CR-varighed på 8,1 mdr. 71 % af mTP53-patienterne med CR var MRD-negative, og den mediane CR-varighed blev ikke nået hos disse patienter. Median EFS var henholdsvis 9,4 mdr. og 14,5 mdr. hos TN mTP53- og wtTP53-patienter. Efter en median opfølgning på 15 mdr. var 12-måneders OS-raten 40 % for mTP53 og 70 % for wtTP53. I subgruppeanalysen er median OS ikke blevet nået i kohorterne med wt og monoallel mTP53. For patienter med biallel mTP53 var median OS 8,8 måneder, mens median OS for den samlede population var 12,1 mdr.
Blandt de 33 evaluerbare r/r MDS-patienter med tidligere behandlingssvigt på HMA viser BEX+AZA lovende effekt med en ORR på 64 % (CR+PR 12 %, IWG2006). Median OS var 18,7 mdr. for wtTP53, 10,9 mdr. for monoallel og 7,5 mdr. for biallel mTP53 r/r MDS-patienter, hvor mOS for den samlede population var 11,2 mdr.
Konklusion
BEX+AZA udviser en god sikkerhedsprofil og lovende effekt hos behandlingsnaive og r/r HR MDS-patienter, herunder molekylære højrisikopatienter, hvilket yderligere understøtter det planlagte randomiserede fase 2b-studie, BEXERA. Fuldstændige data fra data-cut i november 2026 vil blive præsenteret.