Zeidanin ASH-abstrakti:
Bexmarilimabi yhdistettynä atsasitidiiniin korkean riskin MDS:ssä: BEXMAB-faasin 1/2 tutkimuksen kokonaiselossaoloaikatulokset
Amer M. Zeidan, MD,
Sidonnaisuudet: Katso istunnon tiedot (linkki alla).
Johdanto
Hypometyloivat lääkeaineet (HMA), mukaan lukien atsasitidiini (AZA), ovat standardihoito korkean riskin myelodysplastisessa oireyhtymässä (HR MDS), mukaan lukien erittäin korkean riskin alaryhmässä, jossa esiintyy TP53-mutaatio (mTP53). Ensivaiheen AZA-hoito johtaa täydelliseen remissioon (CR) 15–20 %:lla potilaista TP53-statuksesta riippumatta, mutta mTP53 HR MDS -tautiin ja erityisesti bialleeliseen mTP53-tautiin liittyy lyhyemmät vasteajat ja huonompi ennuste. Tapahtumattoman elossaoloajan (EFS) ja kokonaiselossaoloajan (OS) mediaanien aiemmin hoitamattomassa (TN) mTP53 HR MDS:ssä on raportoitu olevan 4–5,5 kk (wtTP53 8–11 kk) ja 8–10 kk (wtTP53 15–24 kk) (Murthy et al. EHA2026, Urrutia et al. 2026, Sallman et al. 2026). Tähän mennessä uudet yhdistelmähoidot, kuten venetoklaksi+AZA, eivät ole onnistuneet parantamaan tuloksia HR MDS:ssä, mukaan lukien mTP53-taudissa. Beksmarilimabi (BEX) on makrofagien immuunitarkastuspisteen estäjä, joka kohdistuu Clever-1-reseptoriin, edistää hematopoieesia, tehostaa antigeenin esittelyä ja stimuloi sytotoksisten T-solujen aktiivisuutta luuytimessä (BM). Uudelleenohjelmoimalla luuytimen häiriintynyttä immuunimikroympäristöä BEX voi tehostaa HMA-hoidon tehoa ja parantaa tuloksia HR MDS:ssä, mukaan lukien mTP53-taudissa.
Tavoitteet
Faasin 1/2 (Ph1/2) BEXMAB-tutkimuksessa selvitettiin BEX:n turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa yhdistettynä standardihoito-AZAan HR MDS:ssä, mukaan lukien mTP53-tauti aiemmin hoitamattomissa (TN) sekä HMA-uusiutuneissa/resistentteissä (r/r) potilaspopulaatioissa.
Menetelmät
BEXMAB-tutkimukseen on rekrytoitu 21 TN- ja 34 HMA r/r MDS -potilasta. Keskeisiin sisäänottokriteereihin kuuluivat indikaatio AZA-hoidolle IPSS-R-riskiluvulla >3, ja r/r-populaatiossa vasteen saavuttamatta jääminen 4 syklin jälkeen tai taudin eteneminen HMA- tai HMA-pohjaisen hoidon aikana. BEX (1, 3 tai 6 mg/kg) annosteltiin viikoittain 28 päivän sykleissä yhdessä atsasitidiinin standardiannoksen kanssa (75 mg/m2 D1–7 kussakin syklissä). Luuydinvasteet arvioitiin IWG2006-kriteerien (tutkijan arvio) ja IWG2023-kriteerien (keskitetty arvio) mukaisesti. Mutaatiot arvioitiin paikallisesti ja IPSS-M-riskiluvut määritettiin keskitetysti saatavilla olevien tietojen perusteella. TN-potilaista 48 %:lla (10/21) oli mTP53, joista 60 %:lla oli bialleelinen mutaatio. Kun IPSS-R:n mukaan 38 % potilaista kuului erittäin korkean riskin (Very High) ryhmään, osuus nousi 57 %:iin erittäin korkean riskin potilaista IPSS-M:llä arvioituna. R/r MDS -populaatiosta 44 % (15/34) kuului erittäin korkean riskin ryhmään (IPSS-R) ja 41 %:lla oli mTP53, joista 57 %:lla oli bialleelinen mutaatio. MRD-negatiivisuus arvioitiin paikallisesti saatavilla olevilla menetelmillä. Tässä raportoidaan vasteprosentit, EFS (eteneminen, leukeeminen transformaatio tai kuolema) ja OS-tulokset.
Tulokset
BEX:n lisääminen AZA-standardihoitoon HR MDS:ssä osoitti turvallisuusprofiilin olevan verrattavissa AZA-monoterapiaan, ja 59 % asteen 3 tai sitä korkeammista hoidon aikana ilmenneistä haittatapahtumista (TEAE) oli hematologisia. Yksikään neljästä havaitusta asteen 5 TEAE:sta ei liittynyt BEX-hoitoon (tutkijan arvion mukaan). Neutropenian ja kuumeisen neutropenian esiintyvyys oli vastaavasti 47,3 % ja 32,7 %, eikä ennaltaehkäisevää antibioottihoitoa käytetty. 21,3 %:lla potilaista esiintyi TEAE, joka johti AZA-hoidon keskeyttämiseen. BEX+AZA osoittaa lupaavaa alustavaa tehoa 20 arvioitavissa olevan TN HR MDS -potilaan joukossa: kokonaisvaste (ORR) oli 85 % (17/20), CR-aste 45 % (9/20) (IWG2006), CR+CReq-aste 41 % (7/17) (17 potilasta arvioitavissa IWG2023:n mukaan), CR:n keston mediaani 16,1 kk ja MRD-negatiivisuus 67 % CR-vasteen saaneiden joukossa (paikallisella virtaussytometrialla). CR-aste mTP53-potilailla oli 70 % ja CR:n keston mediaani 8,1 kk. mTP53 CR -vasteista 71 % oli MRD-negatiivisia, eikä CR:n keston mediaania ollut saavutettu näillä potilailla. EFS:n mediaani oli 9,4 kk ja 14,5 kk TN mTP53- ja wtTP53-potilailla. 15 kuukauden mediaaniseuranta-ajan jälkeen 12 kuukauden OS oli 40 % mTP53-potilailla ja 70 % wtTP53-potilailla. Alaryhmäanalyysissä OS:n mediaania ei ole saavutettu wt- ja monoalleelisissa mTP53-kohorteissa. Bialleelista mTP53-mutaatiota kantavilla potilailla OS:n mediaani oli 8,8 kuukautta, koko populaation OS:n mediaanin ollessa 12,1 kk.
33 arvioitavissa olevalla r/r MDS -potilaalla, joilla aiempi HMA-hoito oli epäonnistunut, BEX+AZA osoittaa lupaavaa tehoa 64 %:n ORR:llä (CR+PR 12 %, IWG2006). OS:n mediaani oli 18,7 kk wtTP53-, 10,9 kk monoalleelisilla ja 7,5 kk bialleelisilla mTP53 r/r MDS -potilailla, koko populaation mOS:n ollessa 11,2 kk.
Päätelmät
BEX+AZA osoittaa hyvää turvallisuusprofiilia ja lupaavaa tehoa aiemmin hoitamattomassa ja r/r HR MDS:ssä, mukaan lukien molekulaarisesti korkean riskin potilaat, mikä tukee edelleen suunniteltua satunnaistettua BEXERA-vaiheen 2b tutkimusta. Täydelliset tiedot marraskuun 2026 tiedonkeruuajankohdasta (data-cut) esitellään myöhemmin.