BEXAR R&D
Dr. Serrano (europæisk sarkom-key opinion leader) var overbevist om, at Bex ville have effekt på sarkom og kaldte det en low hanging fruit. Denne betegnelse stødte man på i Juhos kommunikation i sin tid, da FDA stadig havde en mere lempelig tilgang til at udstede betingede markedsføringstilladelser i forhold til r/r MDS. Nu begrunder en ekstern ekspert det i sin præsentation. Tre patienter er allerede rekrutteret, første dosiskohorte er således fuld, og den næste begynder.
”Vi tror på, at der nu er et lægemiddel, som kan udfordre tre årtiers standardbehandling med doxorubicin-monoterapi ved sarkom.”
Indtil videre er der ikke observeret toksicitet eller andre problemer. Der ser ud til at være god fremdrift, tidsplanen strammes op, men de helt endelige resultater vil tage tid – foreløbige resultater forventes dog allerede næste forår.
Vi er gået fra snak til handling.
Transskription via Gemini og lettere korrigeret:
Opsummering
Slide 1
Tak, Petri, for den meget fine introduktion, og hej til alle. I løbet af de næste par minutter er det min hensigt at fortælle jer, hvorfor det er vigtigt at målrette behandlingen mod Clever-1-proteinet hos sarkompatienter, og hvorfor jeg mener, at dette er et særdeles oplagt mål (”low-hanging fruit”). I har måske hørt om dette før, men Clever-1 er en proteintype, der primært og næsten udelukkende udtrykkes på overfladen af celler fra den myeloide linje. Under fysiologiske forhold har Clever-1 adskillige funktioner, der hjælper kroppen, men der opstår problemer i cancere, hvor det fremmer tumorvækst. Dette sker hovedsageligt ved at ændre leukocyttrafikken og hæmme T-celleaktivering, hvilket skaber et tumorbeskyttende, immunsuppressivt mikromiljø (protumorigèn effekt). Det er allerede velkendt, at et højt udtryk af Clever-1 i cancere er forbundet med en dårligere prognose og fremmer resistens over for tumorbehandling. Dette er baseret på kliniske studier, hvor der er observeret en sammenhæng mellem ekspressionen af Clever-1-proteinet, det kodende STAB1-gen samt patienternes behandlingsresultater. Næste, tak.
Slide 2
Grundlaget for inhibering af STAB1-genet eller Clever-1-proteinet ved sarkom er biologisk yderst rationelt. Vi undersøgte tidligere alle tumorer profileret i TCGA-databasen for at kontrollere ekspressionen af STAB1-genet. Vi observerede, at blandt solide tumorer er sarkomer, sammen med mesoteliom, de to tumortyper med det højeste udtryk af STAB1-genet. I sarkomer er ekspressionsniveauerne brede, hvilket udgør et meget interessant og stærkt rationale for at målrette mod STAB1. Denne observation understøtter også mange studier publiceret inden for feltet i de seneste år. Det primære immuncelleinfiltrat i sarkomer består af makrofager, som opretholder et immunsuppressivt tumormiljø. Der dannes således en stærk forbindelse mellem sarkomers immunsuppressive mikromiljø, makrofagernes stærke dominans og et højt udtryk af STAB1-genet. Næste.
Slide 3
Der findes adskillige undertyper af sarkom. Disse seks undertyper vist her repræsenterer cirka 80 % af alle sarkomer. I vores indledende RNA-ekspressionsstudie observerede vi forskelle i STAB1-ekspressionen mellem forskellige sarkomundertyper. De tre undertyper i højre side udtrykker mere af STAB1-genet, og disse tre undertyper er også de mest almindelige sarkomer, som behandles med kemoterapi i vores daglige kliniske arbejde. Disse observationer danner grundlaget for designet af det fremtidige kliniske studie, som jeg vil fortælle om om et øjeblik. Næste, tak.
Slide 4
Hvad er sarkomer? Sarkomer er tumorer af mesenkymal oprindelse. Der findes næsten 70 forskellige undertyper og i alt cirka 150 mesenkymale tumorformer. Det store problem ved behandlingen af disse patienter er, at den primære behandlingsform ved lokaliseret sygdom er kirurgi og eventuelt strålebehandling. Når sygdommen spreder sig, dvs. metastaserer – hvilket sker hos mere end halvdelen af patienterne – har behandlingen været uændret i tre årtier: primært doxorubicin og antracykliner. Problemet med doxorubicin er dets relativt beskedne effekt: den samlede responsrate er kun 10–15 %, og den progressionsfrie overlevelse er i gennemsnit 6–8 måneder. De to seneste kliniske studier, der udfordrede doxorubicin som monoterapi (i tabellen øverst til højre), viste negative resultater for de primære endepunkter. Dette viser, at de ikke var de rigtige kombinationer, men at det er muligt at gennemføre tilsvarende komparative studier inden for sarkomområdet. Sarkomer har et bredt spektrum af undertyper, som man i en behandlingssituation kan forsøge at ramme med forskellige målrettede lægemidler (såsom TKI-hæmmere), men vi har ingen biomarkør til at vejlede anvendelsen af disse. Vi står derfor over for store udfordringer i behandlingen af disse patienter, og behandlingsresultaterne er ikke blevet forbedret i løbet af de seneste 2–3 årtier. Næste.
Slide 5
Dette er baggrunden for, hvorfor målretning mod Clever-1 ved sarkom er en meget lovende mulighed (low hanging fruit). For det første understøtter Clever-1-biologien dette: sarkomer er blandt de solide tumorer med det højeste udtryk af STAB1-genet, og ekspressionen er netop højest i de mest almindelige sarkomtyper. For det andet er prognosen for disse patienter med de nuværende, årtier gamle lægemidler dårlig, og behandlingseffekten er yderst beskeden. Næste.
Slide 6
Hvorfor bør kemoterapi kombineres med Bex? I kliniske studier, hvor kemoterapi er blevet kombineret med checkpoint-hæmmere, har effekten i bløddelssarkom været meget begrænset. Dette skyldes, at mikromiljøet allerede i forvejen er for immunsuppressivt til en PD-1-hæmmer alene som monoterapi eller i kombination. Vi ved også, at kemoterapi kan primere tumorer for immunrespons, og det øger ekspressionen af Clever-1 yderligere. Derfor er der et stærkt biologisk rationale for, at en kombination af cytotoksisk kemoterapi og immunterapi kan maksimere behandlingsresponset og forbedre patienternes resultater. Næste.
Slide 7
Jeg vil gerne dele yderligere nogle resultater til støtte for disse påstande. For det første har blokering af Clever-1 i kombination med kemoterapi et bredt potentiale, og sarkom kan være en af de centrale modelsygdomme herfor. Det er påvist, at mange kemoterapier kan øge infiltrationen af STAB1-udtrykkende makrofager, hvilket fører til et endnu mere immunsuppressivt tumormikromiljø. Kliniske resultater (øverst) viser også, at en høj STAB1-ekspression efter neoadjuverende behandling ved ovariecancer forværrer prognosen. Sun Sun-kohortestudiet fra Shanghai (nederst) bekræfter desuden, at en høj Clever-1-ekspression i tumormiljøet er forbundet med en dårligere prognose uanset sygdomsstadie.
Musemodeller har givet evidens for, at Bex ændrer TME til at være mindre immunsuppressivt og reducerer kemoterapiens knoglemarvssupprimerende effekt.
Evidensen for ekspressionen af Clever-1-proteinet ved sarkom, viden om kemoterapi som en inducer af Clever-1-ekspression samt det immuninfiltrat, der er baseret på Clever-1-makrofager – foruden det store udækkede medicinske behov ved sarkom og studiets gennemførlighed – førte til dette fase 1b/2-studie, der i øjeblikket pågår i Spanien. Studiet kombinerer førstelinjestandarden doxorubicin og BEX.
I øjeblikket pågår en dosiseskaleringsfase, som efterfølges af en ekspansionsfase (dose expansion). Såfremt de fastsatte endepunkter nås, fortsætter studiet som et randomiseret fase 2-klinisk studie. I dosiseskaleringen er den anden kohorte åbnet. Dosis af doxorubicin er standard 75 mg/m², da tolerabiliteten for BEX har vist sig at være fremragende. Doxorubicindosis holdes konstant, mens BEX-dosisniveauerne øges.
Efter dosiseskaleringen påbegyndes ekspansionsfasen og senere fase 2. Kun bløddelssarkomtyper, der var inkluderet i TCGA-databasen, inkluderes i ekspansionsfasen, således at den formodede Clever-1-ekspression og kombinationsbehandlingens effekt kan kontrolleres. Takket være det anvendte CAP-design opnås der – på trods af et relativt beskedent patientantal – særdeles interessante data om effekten. Ved positive resultater overgås der til et randomiseret studie med samme design.
Behandlingen omfatter 6 serier af doxorubicin i kombination med BEX, hvorefter der fortsættes med BEX-vedligeholdelsesbehandling. De primære endepunkter er bestemmelse af den maksimalt tolererede dosis (MTD) og tolerabilitet samt effektindikatorer. I fase 2 er det primære endepunkt progressionsfri overlevelse (PFS).
Det kliniske studies fremdrift: for det første dosisniveau (3 patienter) er fasen afsluttet. På det andet dosisniveau er rekrutteringen i gang, hvortil forskerne allerede søger at inkludere flere centre. Foreløbige resultater forventes i april-maj 2027. Målet er at komprimere tidsplanen, så et fuldt datasæt til fase 2-studiet er til rådighed ved indgangen til 2029.
Forskerne anser den biologiske baggrund for at være særdeles stærk. Målet er at udvikle et lægemiddel, der kan udfordre tre årtiers standardbehandling med doxorubicin-monoterapi ved sarkom.
Spørgsmål og svar (Q&A)
Petri:
Tak, Cesar, fantastisk fremgang, den første kohorte er fuld. Lad os tage spørgsmål fra nettet.
Spørger:
Hvad giver efter mange års sarkomforskning tillid til, at målretning mod Clever-1 med BEX kan lykkes der, hvor tidligere tilgange kun har givet begrænsede resultater?
Cesar Serrano:
Det, der giver mest tillid, er, at bløddelssarkomer er blandt de solide tumorer med det højeste udtryk af STAB1-genet. I tidligere kombinationer (såsom olaratumab, andre kemoterapier eller PD-1-hæmmere i mindre målestok) havde man ikke en velfungerende biomarkør til rådighed. Sarkomer med et komplekst genom (og som er de mest almindelige) udtrykker særdeles høje STAB1-niveauer.
Spørger / Petri:
Hvad ville være en klinisk signifikant forbedring i forhold til ren kemoterapi-monoterapi for fase 1b’s vedkommende?
Cesar Serrano:
Målet er to ting:
1\. Responsraten for doxorubicin alene er lav (10–15 %). En fordobling af responsraten til omkring 25 procent ville være en meget stor præstation (svarende til en kombination af to typer kemoterapi).
2\. Immunterapi kan forlænge den sygdomsfrie periode betydeligt. Hvis den progressionsfrie overlevelse (PFS) forlænges fra 6–8 måneder til omkring 12 måneder (et helt år), er det en bemærkelsesværdig bedrift for patienter med hurtigt fremadskridende sygdom.