Hej,
Jeg tænkte, at jeg igen ville åbne op for mine tanker, og denne gang vride dem ud i jern, hvad angår denne artikel. Det skal nævnes, at jeg har læst hele artiklen, og ikke kun de bidder, der er synlige “på denne side” af betalingsmuren.
Link til artiklen:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1368764626000300
Hvad er artiklens væsentligste fund?
Artiklen viste, at clever-1/stab1 (kært barn har mange navne) påvirker makrofagernes sirp-alfa ekspression, hvilket igen påvirker, hvor godt makrofagerne genkender cd47-proteiner på overfladen af kræftceller.
Hvad er så disse cd47 og sirp-alfa?
CD47 er et protein, der findes på overfladen af talrige af kroppens egne celler, hvis formål er at fungere som et signal til immunforsvaret (makrofagerne) om, at vi ikke må spises, fordi vi ikke er fremmede. Ellers ville immunforsvaret begynde at ødelægge kroppens egne celler, og det ville gå galt. Makrofager genkender disse CD47-proteiner ved hjælp af en receptor kaldet sirp-alfa, som altså findes i makrofagerne.
I kræft er problemet, at hvis kræftcellerne udtrykker denne cd47-struktur, så genkender makrofagerne dem ikke som kræftceller, men tror, at de er kroppens egne celler, og spiser dem så ikke, og kan heller ikke præsentere deres antigener for andre celler i immunforsvaret. På den måde “skjuler” kræften sig.
CD47-hæmmere har været forsket i som kræftmedicin i længere tid, og de er meget effektive, men desværre blokerer de CD47 på alle celler, så bivirkningerne er meget store og farlige, hvilket gør medicinen klinisk ubrugelig. F.eks. makrolomab.
Hvad er clever-1’s rolle?
Clever-1 sidder på makrofagens overflade (og ikke i kræftcellen) på samme måde som sirp-alfa. Artiklen viste, at i forbindelse med lungeadenokarcinom i en musemodel, blev kræftens resistens over for osimertinib medieret af en højere clever-1 ekspression i kræftsvulsten, og mere præcist at den højere clever-1 ekspression var forbundet med en højere sirp-alfa ekspression og en rigere CD47-ekspression i kræftcellerne. Det blev også vist, at blokering af sirp-alfa eliminerede denne clever-1-medierede effekt.
Dvs. højere clever-1 ser ud til at regulere, hvor meget sirp-alfa en makrofag har, som den kan bruge til at genkende cd47-positive celler (egne eller kræftceller), for at den ved, at den ikke skal spise dem. Og omvendt fører mindre clever-1 til en lavere mængde sirp-alfa og får således makrofagen til også at spise celler, der har den CD47-ekspression. Dvs. det frembringer lokalt en effektiv CD47-hæmning.
Hvad betyder dette for bex?
Clever-1 er altså en forstærker af sirp-alfa og er dermed med til at regulere, hvordan makrofager genkender cd47-positive celler (og undlader at spise dem). Kort sagt således:
- Makrofagen har meget clever-1
- Makrofagen har mere sirp-alfa
- Makrofagen genkender CD47-positive kræftceller mere effektivt
- Makrofagen undlader at spise kræftcellerne, hvilket er en dårlig ting
Bexmarilimabs (som binder sig til clever-1) biologiske effekt er derimod baseret på, at den på den ene eller anden måde påvirker clever-1’s funktion. Det vides, at bex ændrer makrofager fra den immunosuppressive (M2) type til den inflammatoriske (M1) type, forbedrer antigenpræsentation, ændrer lysosomal processering, påvirker cytokinprofilen og øger T-cellemedieret immunitet… men hvordan og hvorfor? Det er lidt uklart.
På baggrund af den tidligere baggrund, virker i hvert fald denne mekanisme indlysende:
- Bexmarilimab binder sig til Clever-1 på makrofagens overflade, hvilket forstyrrer clever-1’s funktion og ikke aktiverer den (antagonist)
- Mængden af Sirp-alfa i makrofagen falder som følge af den reducerede clever-1 funktion (som artiklen i høj grad synes at vise)
- Makrofagen genkender ikke længere CD47-positive kræftceller på samme måde som tidligere
- Makrofagen begynder igen at spise kræftceller og kan dermed også præsentere antigener
Hvad så med alle de forskellige bex-effekter? Mit eget gæt er, at de alle er downstream-effekter af hovedmekanismen. Hvis makrofagen igen begynder at spise kræftceller effektivt, følger det naturligt deraf:
- mere tumor materiale inde i makrofagen
- flere antigener til processering
- mere antigenpræsentation
- mere T-cellepriming
- flere inflammatoriske signaler (cytokiner)
- mindre immunosuppressiv makrofagtilstand
Hvis et enkelt molekyle har mange virkninger, er der i biologien principielt oftere tale om flere downstream-virkninger af en hovedmekanisme. Og sådan ville det passe at være her også. Og den clever-1-sirp-alfa-cd47-vej, der er vist i artiklen, ville passe smukt til at være mekanismen.
Hvorfor betyder dette noget?
CD47-inhibitorer virker i sig selv effektive i kræftbehandling, men er primært ubrugelige på grund af systemiske bivirkninger. Men hvis clever-1-hæmning med bex effektivt frembringer en lokal CD47-hæmning, hvor der er mange TAM’er (tumor-associerede makrofager relateret til det immunosuppressive miljø = makrofager med meget clever-1), så ville det forklare, hvordan man kan opnå god effekt kombineret med få bivirkninger. Det forklarer også, hvorfor bex netop virker i kombinationsbehandlinger: bex frigør makrofager til at spise kræftceller og præsentere antigener (“udpege målet for T-cellerne”), men udover udpegningen er der også brug for T-cellerne til at skyde.
PD-1-inhibitorer er derimod effektive til at fjerne bremserne fra T-cellerne. I fremskredne kræftformer er de effektive, men problemet er den udviklende resistens, fordi tumorer bliver immunologisk kolde, når makrofagerne ikke længere præsenterer antigener…
Dvs. bex får makrofagerne til at udpege målet, og PD-1 får T-cellerne til at skyde.
Det ville give mening. Jeg understreger, at dette er min vurdering af, hvilken mekanisme det kunne være, ikke et bevis. Men hvis det skulle holde stik, ville bex i praksis være en måde at udnytte CD47-hæmning uden dens væsentlige bivirkninger.