2026 on tutkimustulosten osalta välivuotta ja varmasti vielä 2027:kin hyvin pitkälle ennenkuin ekat bexmab2 tulokset saadaan. Joten minulla ei liiemmin ole kommentoitavaa, nuo omistajamuutokset ym. ei kiinnosta minua.
Jos karhuilua tai jotain ylipäätään kaipaatte niin voisin tähän kirjoitella auki mitä olen hiljaisuudessani mm. pohdiskellut. Nythän on hyvää aikaa palata Faronin juurille, tarkastella se tieteellinen tausta vaikka uudelleen, kerrata mikä merkitys clever-1:llä on ja etenkin mikä merkitys sen blokkaamisesta vasta-aineella on. Tämä boldattu minua kiinnostaa erityisesti.
Muistutetaan aivan ensimmäisenä että Clever-1 on proteiini makrofagien eli immuunijärjestelmän syöjäsolujen pinnalla joka sitoo pääasiassa LDL rasvoja. Vastaavia proteiineja on muitakin. Kuitenkin tiedämme myös jokseenkin kiistattomasti, että clever-1 esiintyminen makrofageissa liittyy syövän huonoon ennusteeseen (poikkeuksia on), syövän epäsuotuisaan mikroympäristöön jne. Tästä voisi helposti vetää johtopäätöksen että blokkaamme clever-1:n vasta-aineella ja Voilá, negatiiviset vaikutukset on kumottu. Mutta unohdamme, että clever-1:n esiintyminen makrofageissa ei ole itsenäinen seikka, sillä clever-1 positiiviset makrofagit ovat geneettisesti erilainen populaatio. Tämä näytettiin jo Sirpan “landmark” paperissa 2016.
Kuvassa näemme kuinka clever-1 positiivisten vs. clever-1 negatiivisten makrofagien välillä on suuria eroja useiden geenien ilmenemisen taholla. Eli ei clever-1 positiivisuus itsessään, vaan geneettinen koodi ja sen ilmentyminen, on näiden makrofagien epäsuotuisia ominaisuuksia ajava tekijä.
Silti edelleenkin paljon on näytetty papereita mm. kirjoittajan poiju toimesta, joissa Clever-1:n estäminen saa aikaan suotuisia vaikutuksia enkä linkkaa niitä papereita nyt tähän. Näissä on aina heti syytä kysyä, mitä estäminen tarkalleen ottaen tarkoittaa. On aivan eri asia 1) estää Clever-1 vasta-aineella 2) tehdä knockout-hiiri, jolla siis koko geeniä ei ole 3) tehdä knockdown/silencing koe jossa geenin translaatio eli luenta proteiinituotteeksi estetään. Oikeastaan meitä kiinnostaa vain kohta 1 ) ja se, mitä tässä koeasetelmassa on saatu aikaan. Kohdissa 2) ja 3) todennäköisesti tapahtuu muita “alavirran” vaikutuksia geenin blokkaamisen jälkeen, jotka eivät ole yleistettävissä siihen, mitä tapahtuu kun itse proteiini blokataan vasta-aineella (eli se, mitä bexmarilimab tekee)
Mielestäni kolme tärkeintä artikkelia Clever-1 vasta-aine-eston ymmärtämiseksi ovat 1) yllä linkattu 2016 “landmark” - julkaisu, 2) tämä 2019 paperi clever-1 blokkauksen T-soluvaikutuksista sekä tietenkin 3) MATINS. Kaikki nämä lienevät varmasti linkattu jo Faronin ykköslankaan.
Mutta käydään näitä läpi vielä siitä näkökulmasta, mitä tarkalleenottaen voidaan sanoa mekanistisesti clever-1 blokkaamisesta vasta-aineella, eli mitä tiedetään nimenomaan bexmarilimabin vaikutusmekanismista.
Paperissa 1) tehtiin yksittäinen koe, jossa verestä eristetyille valkosoluille (sekaisin makrofageja, T-soluja ym) annettiin clever-1 vasta-ainetta ja kontrollivasta-aineita. Tässä clever-1 vasta-aineen anto sai aikaan interferoni-gammaa erittävien T-solujen määrän n. 5x kontrolliin verraten. Interferoni gamma on tunnettu immuuniaktivaation välittäjäaine.
Tämä on mielestäni merkittävin yksittäinen löydös ja se lupaava peruskivi jolle Faron/Bex on rakennettu. Tiedämme kuitenkin että IFN-gamman lisääntyminen yksissään ei riitä, esimerkiksi sen antaminen syöpäpotilaalle sellaisenaan on haitallista, se aiheuttaa influenssan kaltaisen taudinkuvan ja negatiivisia palautevaikutuksia jotka kumoavat aikaansaadun immuniteetin aktivaation. Tarvitsemme siis lisää näyttöä.
Paperissa 2) tehtiin erittäin paljon kokeita pääasiassa knockout hiirillä. Vasta-aineella tehdyssä kokeessa hiirille joille oli kehitetty kokeellisesti keuhkosyöpä, annettiin clever-1 vasta-ainetta tai kontrolliainetta. Selkeimmät tulokset on alla:
Keuhkosyöpäkasvaimen kasvu hidastui anti-clever-1 hoidolla, mutta yllättäen yhdistettynä PD-1 hoitoon, kasvu hidastui huomattavasti vähemmän. Tulos on sama jos katsotaan kasvaimen painoa.
Tämä tulos on selvästi pettymys, ja pistää pohtimaan, onko synergialle PD1+Clever-1 edellytyksiä. 1+1 ei ole biologiassa 2. Positiivista on, että tuumorin kasvu kuitenkin hidastui.
Tässä kuvassa mielestäni tärkeimpänä G eli clever-1 hoito ei lisännyt CD8+ positiivisten solujen määrää. Myöskään kombinaatiolla ei saatu lisättyä immuunivapautettujen PD-1- CD8+ T-solujen määrää (F).
- MATINS, eli ensimmäinen ihmiskoe. Tiedämme jo, että yksin annettuna bexistä ei ollut mitään hyötyä, ORR oli alle 1%. Katsotaan tarkemmin potilasnäytteillä tehtyjä labrakokeita. Vaikka tutkimus oli otsikoitu MATINSin mukaan, siinä tehtiin myös terveillä luovuttajilla tehtyjä kokeita sekä taaskin hiirikokeita.
Tämä kuva on mielestäni tärkein ylläolevan artikkelin havainto. Siinä terveen luovuttajan makrofageja on marinoitu deksametasonilla ja interleukiini-4:llä saaden aikaan immunosuppressiivinen tilanne. Coctailiin on yhdistetty terveen luovuttajan lymfosyyttejä mm. T-soluja. Sitten on annettu FP-1305 eli Bexiä, verrokkina maksimaalista aktivaattori cocktailia TCR+ IL-2 sekä vaikuttamatonta IGG4:ää. Nähdään että bex onnistuu vapauttamaan immuunieston siten että 47,6% soluista kääntyy CD8+ positiivisiksi, mutta vaste jää siis osittaiseksi. Täytyy muistaa että tämä on MLR testi jossa käytetään terveiden luovuttajien soluja, joiden reaktiivisuus voi vaihdella. Näyttää siltä että jokaisessa testissä käytettiin kolmen luovuttajan soluja (samojen joka testissä?)
TIedämme siis mekanistisesti: 1) bex lisää interferoni gammaa 2) bex yhdessä pd-1 estäjän kanssa on huonompi kuin yksin 3) bex vaikuttaa T-Solujen erilaistumiseen osittain.
Jos ylläolevissa artikkeleissa on muita varteenotettavia seikkoja tai joku löytää lisää mekanistista evidenssiä nimenomaan clever-1 vasta-aineblokkauksesta, voidaan käydä niitä läpi. Tämä ei oikeastaan ollut karhuilu-kirjoitus vaan keskustelunavaus pyrkimykseksi kerätä yhteen parhaat mekanistiset näytöt puolesta ja vastaan clever-1 vasta-aineblokkauksesta.