Suosittelen lukemaan artikkelin. Siinä osoitettiin, että Clever-1:stä (= stab1:stä) yliekspressoivat makrofagit eivät enää normaalisti fagosytoineet kuolevia syöpäsoluja, eivätkä siten myöskään pääse esittelemään niiden antigeenejä eteenpäin immuunipuolustukselle. Ts niistä tuli niitä anti-inflammatorisia makrofageja, jotka on huono juttu siellä syöpäkasvaimessa. Tutkimuksessa osoitettiin myös mekanismi, jolla tämä tapahtuu: α (SIRPα)-CD47 signalointi aktiivisesti estää makrofageja syömästä soluja. Ei siis pelkkää toiminnan puutetta, vaan aktiivinen immunosupressio.
Sitten tutkijat tuuppasivat hiiriin syöpäsoluja, joista syntyy sinne siis syöpäkasvain. Tämän jälkeen injisoivat sinne kasvaimeen suoraan Clever-1 yliekspressoivia makrofageja, ja huomasivat, että sen jälkeen kasvaimet kasvoivat paljon nopeammin. Tämän jälkeen jutussa osoitettiin, että tämä efekti poistuu kun se α (SIRPα)-CD47-pathway blokataan, joten tulipahan sitäkin kautta mekanismi varmistettua in vivo.
Mutta se, mikä tässä on mielenkiintoista, on toinen osa tutkimusta, jossa laitettiin hiiriin osimertinibille (biologinen syöpälääke, jota käytetään ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa) vastustuskykyisiä syöpäsoluja, joista sitten alkoi kasvaa kasvain. No näihin kasvaimiinhan ei sitten osimertinibi auttanut juurikaan (mikä ei toki yllätä). Mutta kun tutkijat injisoivat niihin kasvaimiin Clever-1-hiljennettyjä makrofageja (makrofageja, joilla sitä clever-1:stä ei ole), niin kasvainten kasvu hidastui runsaasti jo ilman osimertinibiäkin, mutta vielä enemmän sen kanssa.
Ts. tutkimuksessa osoitettiin, että osimertinibille huonosti reagoiva ja nopeasti kasvava kasvain reagoi oikein hyvin yhdistelmään clever-1-hiljennettyjä makrofageja ja osimertinibiä.
Miksi tämä on mielenkiintoista bexiä ajatellen? No koska se bex nimenomaan sitoutuu niihin clever-1-reseptoreihin ja estää niiden toimintaa (vrt makrofagit ilman clever-1:stä). Ja bexistä tiedetään jo entuudestaan, että sillä saadaan makrofagien immunologista “tyyppiä” ohjattua proinflammatoriseen suuntaan kasvaimissa (vaikka bex on annosteltu systeemisesti), joten efektin pitäisi olla biologisesti merkityksellinen (koska se ei toki vertaudu clever-1-hiljennettyihin makrofageihin). Joka tapauksessa tätä taustaa vasten voidaan ajatella, että farmakologinen inhibitio bexillä voi hyvinkin jäljitellä sitä paikallista clever-1-hiljentämistä makrofageista ja saavuttaa vastaavan tehon.
Lisäksi tämä korostaa kasvaimessa olevien makrofagien roolia, ja osoittaa että se paikallisesti kasvaimessa olevien makrofagien clever-1-status riittää terapeuttiseen efektiin (eikä muita systeemisiä efektejä välttämättä tarvita), koska tutkimuksessa tosiaan injisoitiin niitä clever-1 yliekspressoivia tai clever-1 hiljennettyjä makrofageja suoraan sinne syöpäkasvaimiin.
Tämä tarjoaa mekanistista näyttöä siitä, että Clever-1-positiiviset makrofagit eivät ole pelkkä biomarkkeri, vaan aktiivinen kasvaimen kasvua ja lääkeresistenssiä edistävä mekanismi (SIRPα–CD47-pathwayn kautta). Sitten paikallisesti clever-1-inhiboidut makrofagit palauttaa normaalin fagosytoosin parantaa osimertinibin tehoa, mikä tukee Clever-1-estoon perustuvien hoitojen, kuten bexin, käyttöä yhdistelmähoidoissa. Ts. clever-1 EI ole alavirrassa siellä missä ongelma on, vaan clever-1 on nimenomaan kriittinen itse ongelman synnylle yläjuoksulla.