Disse nye resultater afslører efter min mening en betydelig uoverensstemmelse i forhold til tidligere rapporterede resultater mere bredt. Faron har siden sommeren rapporteret, at der er 9 patienter (45%) der har opnået CR i førstelinjebehandling, og det gjorde Kontro også på Esmo:
Ifølge Zeidans abstrakt var der 4 mTP53 cCR-patienter, hvilket samtidig kan antages at være det maksimale antal CR-patienter. Heraf følger, at der i den situation må have været mindst 5 wt TP53-patienter (maksimalt 6, da der var 6 cCR-patienter). Ud fra dette skulle CR for wt TP53-patienter være mindst 45% (5/11).
Kan nogen rationelt forklare, hvor disse wt TP53 CR-patienter er forsvundet hen undervejs, og hvorfor CR% nu kun er 20%?
En mulig forklaring er, at patienten klassificeres som mTP53-positiv først når VAF (variantallelfrekvensen) er tilstrækkelig. Og derudover er der talrige TP53 mutationstyper. Patientens kræft kan have ændret sig (vækst af mTP53-mutationer), eller forskningsmetoderne eller kriterierne er ændret. På dette forum får vi nok aldrig fuld klarhed over dette, da der er mange variabler, og den videnskabelige viden øges.
I forbindelse med omklassificeringen burde også mTP53 patientpopulationen være vokset, man kan ikke bare flytte respons til en anden gruppe derfra.
Faron kunne selv undgå uklarheder i fortolkningen af deres resultater ved at give selv elementære baggrundsoplysninger i forbindelse med publikationerne. Måske ville der komme en børsmeddelelse i morgen, hvor disse ville blive uddybet.
Drømmen om BTD i mTP53-behandling er med en stikprøve på 9 patienter og de nu viste slides i hvert fald en fuldstændig ønskedrøm.
Her er jeg dog uenig med dig. Kriterierne for BTD er et hurtigt behov for behandling af sygdommen og en sammenligning med eksisterende behandling (rr MDS er ikke længere standardbehandling). Hvis man for eksempel ser på resultaterne for magrolimab, som fik BTD, så har de bestemt ikke været bedre end Bexi. Jeg har undret mig over Farons stilhed omkring BTD, især da det tidligere var på deres slides i præsentationerne. Selvfølgelig kan overgangen fra rr til førstelinjebehandling have knust BTD-drømmene i denne tidsplan. De klogere i branchen må gerne skyde disse tanker ned.
Bemærkede du, at jeg henviste til mTP53-patienter? Faron har nu en undersøgelse udført på en population af 9 patienter i førstelinjebehandling vedrørende dem, og en undersøgelse vedrørende r/r-patienter, hvor mOS netop er faldet markant baseret på de seneste data.
Havde Magrolimab trods alt lidt bredere data som støtte, da det fik BTD?
Jeg må have misforstået. Jeg troede, du mente, at det slet ikke er muligt for Bex at få BTD. I første linje havde Magrolla 33 patienter, da de fik BTD. OR 92%. Kunne dette være den selektionsbias, som Clark taler om?
Meta-spørgsmål: Hvordan bør en lægmand som mig forsøge at udnytte al denne spekulative diskussion, der kredser om ekstremt små detaljer, i investering, altså i forhold til Faron, i købs- eller salgsbeslutninger?
Eller lad os spørge på den måde, at kan en ikke-lægmand udlede købs- eller salgsbeslutninger ud fra alt dette, og i så fald på hvilket grundlag?
Ethvert lægemiddel, enten godkendt (testet for en ny indikation) eller et kandidatstof, kan fejle i forsøg på ethvert tidspunkt, f.eks. vene + aza mds fase 3. BP virker til at være villig til at investere mange penge i forsøg, hvor et eksisterende lægemiddel testes for en ny indikation (som den nævnte aza + vene f3), men er ikke så let at overtale til at afprøve noget nyt, der stadig er i udviklingsfasen?
En risiko, der ikke tages, er samtidig en tabt mulighed. Jeg tror selv, at BP’s ledelse har modet til at tage en kalkuleret risiko, ligesom før. Hvis ikke, så kan man glemme salgsmålene på milliarder…
Jeg kan ikke huske at have set patienter specificeret på denne måde på et slide før, og jeg synes, det ser godt ud. Bex ser ud til faktisk at forlænge levetiden for disse fejlslagne wt TP53-patienter. Dette viser sandsynligvis, at Bex delvist hjælper patienter med at tåle behandlinger bedre og længere.
Dette er i sig selv meget paradoksalt, når Faron selv forsøger at fremhæve effekten blandt mTP53-patienter.
Sagen er faktisk helt omvendt med hensyn til IWG2006 vs. IWG2023.
Netop denne “fremskridt” kaldte undertegnede og @Clark_kent for magi længere oppe.
IWG2023 er strengere end IWG2006, og har formentlig udelukket nogle wtTP53 CR’er. I lyset af tallene har ASH-slides TN HR-MDS (IWG2023) N=20 og wt/mTP53 fordelingen endelig været et 10/10 forhold. Dette betyder, at CR-respons er opnået for monoalletisk=5 og bialletisk=2.
Redigering. suppleret med, at nogle wtTP53 CR’er er udelukket
Redigering2. suppleret med, at CR-respons for mTP53 fordeler sig som 5+2
Jeg må rette min udtalelse. Altså er der måttet falde CR’er fra wtTP53-gruppen, da kriterierne er strengere. IWG tager ikke stilling til TP53, men det gør den til CR. I mTP53-gruppen må der være sket fremskridt, som så viser sig som øgede CR’er.
Hvorfor mislykkedes alle tidligere fase III-programmer for HR-MDS? → For heterogene patientgrupper, blanding af TP53 i massen, gamle responskriterier og mangelfuld patientspecifik data.
I BEXMAB gøres det ikke sådan, men TP53 er adskilt, IWG2023 er i brug, MRD og SCT-data er tydeligt synlige, og biomarkører identificerer respons-profiler.
Jeg troede også tidligere, at TP53-mutationen er vanskelig, fordi de undertrykker apoptose. Men dette ser virkelig usædvanligt godt ud. Jeg tror ikke, at Faron har brugt spejle eller røg her, men mTP53 må være noget af følgende: immunsuppressiv, makrofag-dominant, ustabil eller et T-celle-uafhængigt miljø. De beskrevne mekanismer for BEX virker på disse.
I abstraktet N tp53 43% * 21 = 9 stk.
så wt = 11 eller 12
Respons mtp53 cCR 44% * 9 = 4 stk.
wt tp53 = 55% * 11 = 6
Dette giver 10 cCR-respons
Så nu i præsentationen, ville det være sådan: tp53 = 10 stk. (1 omklassificeret wt->tp53), 7 CR = 70%
Wt 10 stk., 2 CR = 20%.
I alt 9/20 = 45%.
Dette ville kun kræve, at 4 cCR-respons er blevet omdannet til CR og at der er opnået yderligere 3 CR-respons. Ville dette være muligt, eller er respons blevet vurderet forskelligt?
1 pt. Er ikke-evaluerbar (faldt ud før den første knoglemarvsprøve efter behandlingen?)
På et andet slide fik vi information om, at “responders”, dvs. enhver respons i tp53-gruppen, var hos 8 patienter. Fordelingen er altså meget usædvanlig: 7 CR, 1 anden respons og 2 SD eller PD.
Derefter fik vi information om, at 50% af tp53-patienterne har fået en knoglemarvstransplantation, dvs. 5 stk. Vi ved, at man tilstræber en knoglemarvstransplantation hurtigt, inden for 3 cyklusser, da det ikke er gavnligt at “marinere” patienten med aza længere, hvis vedkommende er egnet til transplantation, og en transplantation er tilgængelig. Vi ved også, at i hvert fald baseret på IWG2006-kriterierne skal respons have varet 2 måneder/8 uger for at kunne tælles som respons.
Her kommer vi til en af de mange biotekniske faldgruber, nemlig central vs. investigator assessment. Der er ofte forskel i definitionen af respons, afhængigt af om det udføres af forskerteamet eller en uafhængig komité. I dette tilfælde var IWG2006 investigator assessment og IWG2023 central assessment. Det vil sige, at forskellige personer har vurderet disse respons. Den afvigende fordeling kunne forklares med, at man ikke har været helt stringent med 2-måneders-kriteriet.
“In addition, pre-clinical data
from Clever-1 knock-out and anti-Clever-1 treated mice suggests improved hematopoiesis and
hematological recovery after 5-fluorouracil based chemotherapy”
Ifølge Wikipedia bruges 5-fluorouracil bl.a. til bugspytkirtel- og brystkræft.
Husk også, at ikke alle studier kommer med i ASH’s mundtlige præsentation, og data skal nødvendigvis igennem en form for screening og peer-review. Det betyder, at man ikke kommer ind med spejle, røgslør og statistisk manipulation. Med al respekt for alle, men jeg er 99% sikker på, at ASH’s bestyrelse er bedre til at tolke dataens korrekthed og relevans end dette forum.
Og hvad angår selve dataen, synes jeg, den ser rigtig god ud. Især set fra det mekanismesynspunkt, som man forsøger at bygge medicinen på her. Jeg forstod ikke rigtig, hvad man egentlig skulle være bekymret for her? Selvfølgelig er patientantallet, hvad det er, og der er risici forbundet med det; dette er på ingen måde en færdig medicin endnu. Men det ville være et ret stort statistisk mirakel, hvis disse data var tilfældige eller et produkt af “godt patientmateriale”.
