Saas nähdä miten maanantaina kurssi heilahtaa näistä tuloksista. Tai heilahtaako paljoakaan. Ei ole vielä edes tullut sitä “The breakthrough therapy designation (BTD)” leimaakaan.
Ja taas potkitaan vuoden verran tölkkiä eteenpäin ton annostuskoon kokeilun kanssa…?
En ylläty vaikka suunta alaspäin jatkuu. Tällaisiin tapahtumiin luodaan niin paljon kohtuuttomia odotuksia ja sitten petytään kun ei mitään mullistavaa tapahtunutkaan. Se on tämän kanssa ollut niin vuosia. Sijoittavat odottivat jopa partneridiilin toteutumista tälle vuodelle.
Ei dataa kukaan tahallaan pilaa. On aivan oikein pyrkiä siirtoon kaikille kynnelle kykeneville tp53 potilaille. Vasteeksi riittää mCR tai parempi johon pitäisi yltää 50% potilaista. Eikä sen pysyvyyttä jäädä odottamaan, koska tiedetään että vasteet kestävät huonosti näillä potilailla. Se on 1-3 sykliä ja siirto. Siirteeseen mentäessä vasteen DoR sensuroidaan siitä hetkestä alkaen.
Olisi mukava lukea Faronistien odotus aikatauluista. Minä lähdin 5v aikataululla. Mikään ei tunnu etenevän yhtä hitaasti kuin lääketutkimukset. Lienee siksi paljon muuttujaa. Ei tämä sovi hätäilijöille ollenkaan. Tähän kuuluu nousut kuin myös laskut. Kaikki voi mennä- jotain voi tulla. Ymmärrän, että jos Faron olisi saanut aikaan jotain historiaan jäävää maailmaa mullistavaa yritys olisi jo ostettu- hinnalla millä hyvänsä. Hiljaa hyvä tulee. Kärsivällisyyttä, veljet ja siskot!
Käsitykseni mukaan RWD ei ole virheellinen verrokki vaan juuri oikea koska BEXMAB-hoidossa on todelliset TP53-potilaat eikä valikoitu hyväkuntoinen porukka.
Minusta alle 10v on lähinnä pikavoittojen hakemista. Toki arvonnousua ja osinkoja toivottavasti luvassa matkan varrella. Kaikki viittaa siihen, että Faron ei halua exittiä ennen kuin koko bexin potentiaali on valjastettu ja sille on saatu riittävä valuaatio. Mulla on kalenterissa vuosi 2035.
Ei se noin mene. On yleisesti tiedossa että trialeissa saadaan pääsääntöisesti paremmat tulokset kuin RW ja phase 1-2 saadaan paremmat kuin phase 3. Tästä on myös tietoa nimenomaan hr MDS osalta. Tästä ei pitäisi keskustella täällä tämän enempää.
Trial potilaat (varsinkin ph1-2) hoidetaan erikoistuneissa keskuksissa ja niihin valikoituu hyväkuntoisempia potilaita. Se vaikuttaa vasteisiin. TP53 on itsenäinen huono ennustetekijä, se ei liity potilaan kuntoon (joka taas liittyy mm. siihen montako sykliä lääkettä kestää tai onko kelpoinen luuydinsiirtoon)
Firman arvoon vaikuttaa varmasti eniten (ainakin näennäisesti) huonot wtTP53 tulokset. N on hyvin pieni, mutta jos tämä otos edustaisi tehoa yleisesti, niin n. 80% ensilinjan HR MDS populaatiosta ei hyötyisi Bexistä ollenkaan…
Jos tuolta slideilta löytyi “huono” arvo hakemalla niin hyvä. 100 % totuus on että kukaan meistä kommentoijista ei jää henkiin tässä elämässä. Minusta palstan kommentit nyt esitetyistä tuloksista ovat erittäin hyviä. Taas on tuloksista löydetty tarkennettavia mutta se lienee enemmän kuin inhimillistä. Ja kannattaa uskoa, että niin pitkään kuin jonkin sortin kaupallisesta diilistä neuvotellaan niin yhdelläkään tämän palstan hlöllä ei ole sitä tietoa käytössä kuin diilin osapuolilla ja FDA:lla on.
Faron vaiheita pitkään seuraneena jotain nostoja ASH kalvoista.
Se että ASH kalvoista puuttui kohortin osallistujien määrä “N” on pakostikin ollut Zeidan hyväksymä asia. Emme tiedä mitä asiasta on verbaalisesti kommunikoitu. Kalvojen ja muutamaa päivää aiemmin Faron antaman tiedotteen lukujen välillä on pientä eroa. Jotain pientä esitysteknistä vaikeutta varmasti on ollut ja siksi koontikalvossa on vaikeasti selvennettävät yksityiskohdat jätetty pois. Minulle tämä ei ole ongelma jos ei ollut Zeidanillekaan.
TN HR MDS wtTP53 CR oli “vain” 20%, samaan aikaan kuitenkin ORR oli 90%. Pelkällä AZA:lla ORR näyttäisi yleensä jäävän tästä puoleen.
mTP53 CR luokkaa 70% on kova. Tämän täytyy olla BEX vaikutusta. Lisäksi 45 % MRDneg kertoo erittäin syvästä vasteesta joka ennustaa pitkäaikaisempaa hoitotulosta.
Samankaltaiseten tulosten jatkuessa tästä tulee ainakin hoito mTP53 käyttöön. Ensin pitäisi saada tähän se BTD ja pian perään AA.
Nämä ovat siis maallikon tulkintoja. Tarkoituksenani on saada näkemyksilleni tukevaa tai haastavaa kommenttia, kiitos jo etukäteen.
Minusta tuossa taulukossa esitetyt tulokset ja prosentit eivät ole millään tavalla linjassa aikaisempien tulosten kanssa. Zeidanin abstraktissa lukee näin:
Results
From the treatment-naïve HR MDS and r/r MDS patients, 43% and 41%, respectively, had mTP53. TP53 mutation was biallelic in 67% of treatment-näive and 62% of r/r MDS patients. Preliminary overall response rates (ORR) with bexmarilimab and azacitidine (IWG2006) in treatment-naïve HR MDS are 78% in mTP53 (biallelic ORR: 83%) and 91% in wt TP53. Composite CR (cCR) rates per IWG2023 criteria are 44% (biallelic cCR: 50%) and 55% in mTP53 and wt, respectively. In r/r MDS, preliminary ORR (IWG2006) are 46% in mTP53 (biallelic ORR: 38%) and 74% in wt TP53. Composite complete response (cCR) rates per IWG2023 criteria are 8% (biallelic cCR: 13%) and 21% in mTP53 and wt. Median OS estimate in r/r MDS is 13.4 months, with 9.3 months in mTP53 subgroup (wt TP53; not reached). Six (27%) mTP53 patients have received SCT, of which four are still in follow-up. Updated response data from November 2025, including duration of response, will be reported from mTP53 and wt groups.
Ensilinjassa oli potilaita 21, joista 9 mTP53 (joista taas 6 biallelic). wt TP53 potilaita oli alkuun 12, joista yksi tippui jo alussa pois ja täten lopullinen n oli 20. Abstraktin tietojen mukaan mTP53 potilaiden ORR oli 7/9 eli 78% ja cCR 4/9 eli 44%. wt TP53 potilaiden ORR oli 10/11 eli 91% ja cCR 6/11 eli 55%.
Nyt tästä populaatiosta on saatu jollain tapaa päivitetyt tulokset, jonka mukaan wt TP53 potilaiden CR on 35% cCR lukemaa alhaisempi, kun taas mTP53 potilaiden CR lukema on 26% cCR lukemaa korkeampi. Tämä vaikuttaa jo taikuudelta minun mielestäni.
Ensilijassa oli mTP53 potilaita kaikkiaan 9 kpl, jonka perusteella on aika ennenaikaista tehdän minkäänlaisia johtopäätöksiä. wt TP53 potilaitakin oli vain 11, joka ei heikoista tuloksista huolimatta myöskään kerro vielä juuri mitään. Tällaisilla potilasotoksilla ei kovinkaan paljon todistusarvoa ole suuntaan eikä toiseen.
Lähes kokonaan ilman huomiota on jäänyt r/r-potilaiden mOS-luvut. Koko joukon mOS nousi yli kuukaudella, mutta m53TP potilaiden lukema laski 9,3mo tasolta 7,5mo tasolle. Tuossa joukossa bex ei näytä saavan suuria ihmeitä aikaan.
Kaiken edeltävän medisiina pallottelun pohjalta, miten näet business casen nyt maallikolle esitettynä? Onko Faron tänään arvokkaampi kuin eilen? Riittääkö tulokset BTD:en TP53 osalta? Onko lääkkeeksi tulon todennäköisyys tulosten pohjalta kasvanut vai pienentynyt?
Minusta lääke joka pystyisi esittämään kestävissä vasteissa merkitsevän eron kontrolliryhmää vastaan on uskoakseni ”noin miljardin” arvoinen. Siinä on AA mahdollisuus. Tätä todennäköisyyttä pidän nyt alle 10%.
Tää oli kyllä hyvä huomio. On tietenkin loogista että CR% on alempi kuin cCR, koska CR on paras vaste ja vaikein saavuttaa, mutta se että abstraktin toimituksen ja tämän esitelmän välissä mTP53 potilaiden cCR 44% on noussut CR 70%, on kyllä minustakin taikuutta.
Oikeasti se taitaa selittyä sillä, että data on poimittu kirsikoista. Lisätään vielä se, että 70% on saatavissa vain laskutoimituksella 7/10, ja kun näitä TP53 potilaita piti olla 9, jää täysin avoimeksi kysymykseksi monenko potilaan perusteella tuo prosentti on laskettu.
Composite CR (cCR) rates per IWG2023 criteria are 44%. Kalvoissa (70%) IWG2006. Maallikolle tämä ei aukea mutta ehkä tältä palstalta vielä löytyy selittäjä?
Kiitos näkemyksestä. Muistanko oikein, että aiemmin arvioit ketjussa onnistumisen AA todennäköisyyden mahdollisuutta noin 5%? Pitkää matkaa siis näet edessä (positiivista sekin), mikä viittaa siihen, että tuomarointisi tulos on: Jatkoon
Käytännössä sama asia, alle 10 tai 5%. Et sä voi päästä sen tarkempaan arvioon. Arvio pohjaa siihen, että meillä on jo aika hyvin tietoa pelkän azan CR vasteista (14-32%) sekä nyt myös tuoretta tietoa pelkän azan cCR vasteista Panther-tutkimuksesta (51%). Ja nämähän ovat samaa tasoa kuin nyt saadut bex+azalla. Tietenkin kyseessä on cross-trial vertailu, mutta se on parasta mitä meillä on.
Jos härkäistä näkökulmaa haluaa, voi ajatella toisinpäin, että koska vasteethan edelleen ennustavat melko heikosti OSää - niin ainakin teoriassa lääke voisi parantaa OSää vaikuttamatta vasteisiin pelkkää azaa enempää.
Tutkimusstrategian kannalta se on hankalampi, pitäisi valita primaryksi vain OS. Nyt Faron on valitsemassa co-primaryiksi CR/CReq ja OS. FDA ei tykkää jos co-primaryistä vain toinen toteutuu. Eli asetelmassa primary OS hillotolppa on vasta ensi vuosikymmenellä.
Joka tapauksessa, pitkä matka on edessä. Bexin vaikutusmekanismi on uniikki, mielenkiintoinen, ja yhdyn moniin kommentaattoreihin, että jatkotutkimuksia odotetaan. Etenkin BEX+PD1 voi olla kovakin combo, mutta itse en kertakaikkiaan pysty laskemaan sille arvoa ennen ensimmäisiä ihmiskokeita.
ASHissa avoimen käynnissä olevan satunnaistamattoman vene+aza faasi 2:n tuloksia. Taas uusi käsite, t-MDS eli aiempaan muuhun syöpähoitoon liittyvä MDS, ensilinjaa. Niitä on 10-20 % kaikista MDS:stä. Aiempi sytostaattihoito tai sädehoito on vioittanut luuydintä ja mutanttikloonit kuten TP53 kasvavat. Tässä trialin alkuvaiheessa TP53 on 83 %:lla potilaista. Kukaan ei saavuttanut MRD. Yksi 23:sta pääsi luuydinsiirtoon.
Kertoivat samalla , että näitä kaikista aggressiivisimpiin MDS:n muotoihin kuuluvia ei otettu VERONAan mukaan ”The phase 3 VERONA trial did not show a survival benefit with azacitidine and venetoclax (Aza/Ven) in high-risk MDS pts, however, t-MDS pts were excluded from this study. ”
En muista, että Faron olisi viestinyt mitään näistä t-MDS potilaista. BEXMABissa ei poissulkuehtoa. Voisiko tuossa olla yksi syy, miksi noita vaikeita TP53 on rikastunut ensilinjaan BEXMABiin? Yleensä t-MDS poissuljetaan trialeista Representation of therapy-related myelodysplastic syndrome in clinical trials over the past 20 years - PMC T-MDS:ää sanotaan trial-killeriksi vaikeutensa vuoksi. Jos noita ei poissuljeta faasi 2/3:sta, pitäisi ainakin pitää meteliä asiasta. Eri trialien vertailu menee näiden MDS:n ennusteeseen vaikuttavien alaryhmien, kriteerisalaatin, riskipistelaskennan muutoksen ja tarkentuvien biomarkkereiden (MRD) vuoksi todella hankalaksi. Potilaat hyötyvät, ellei salaatti estä hyväksyntöjä, ainakin sijoittajat ahdistuvat. BEXMAB-02:ssa on tarkoitus tehdä TP53:sta alaryhmä, sillä ainakin osin hallitaan riskiä, mutta pitäisi hallita myös t-MDS riski. Pieniksi menee alaryhmät.