Tämä viesti ei sisällä mitään varsinaisesti sijoittamiseen liittyvää, vaan pyrkii taustoittamaan HER-096:n molekyylibiologista taustaa. Tästä tuli ehkä vähän pitkä, mutta postaan seuraavaksi sitten vaikka meemikuvia foorumin sammakkoketjuun.
Olen tässä viimeaikoina yrittänyt perehtyä hieman paremmin tähän Parkinsonin taudin biologiaan yrittääkseni ymärtää tämän lääkeaineen toimintamekanismin taustoja. Herantishan on kohta lähestymässä ensimmäisen faasin valmistumista ja tähänastisten tulosten perusteella HER-096:n siirtyminen seuraavaan vaiheeseen vaikuttaa hyvin todennäköiseltä. Toisen faasin tärkein tulos tulee olemaan lääkeaineen alustava tehokkuus, ja sen arvioimisen kannalta olisi hyvä olla jonkinasteinen käsitys siitä mitä lääkeaine varsinaisesti tekee. Eli onko mekanismin perusteella syytä odottaa, että lääkeaine voisi toimia? Herantiksella taitaa nyt olla myös K2:n hypetyksen jälkeen paljon uusia omistajia, joten ehkä tästä viestistä saattaa olla myös jotain iloa teille.
Lähtökohtana minulla oli tässä tuo ylempänä linkattu Nature Communications paperi. Siinä käytetty tautimalli pohjautuu koemaljalla kasvatettujen rotan dopaminergisten neuronien käsittelyyn MPP+:lla, joka on hyvin toksinen dopaminergisille neuroneille. Tuo toksisuus johtuu MPP+:n kyvystä tuotaa reaktiivisia happiradikaleja solun mitokondrioissa. CDNF proteiinin C-terminaalisella pätkällä, joka siis sisältää GRP78:n kanssa interaktoivan osan, josta HER-096 on johdettu, voidaan vähentää MPP+:n toksisuutta dopaminergisille neuroneille (TH+) ja vähentää alpha-synukleiinin (aSyn) aggregoitumista (kuva alla).
Kuitenkin Parkinsonin tautia voidaan mallintaa myös injektoimalla koe-eläinten aivoihin koeputkessa valmiiksi aggregoitua fibrillaarista alpha-synukleiinia. Tätä menetelmää on käytetty myös Herantiksen HER-096:n pre-kliinisessä eläinmallissa: https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(23)00420-8.
Alpha-synukleiinin aggregoituminen on siis sekä Parkinsonin taudin merkki että sen aiheuttaja. Tuon aggregoituneen alpha-synukleiinin liuottamiseen perustuvia lääkeaineita on myös testattu, mutta niiden tulokset eivät tähän mennessä ole olleet hyviä, kuten yllä olevasta Vino_Pinon viestistä käy ilmi: Herantis Pharma - Hermorappeumasairauksien pysäyttäjä - #811 käyttäjältä Vino_Pino.
Tämän lisäksi, Herantiksen lääkeaine vaikuttaa ER-stressiin, eli endoplasmisen retikulumin (suom. solulimaverkoston) stressiin, joka toimii reaktiona väärin laskostuneiden proteiinien määrään. Perinnölliseen Parkinsonin tautiin linkittyviä geenimutatioita löytyy sekä alpha-synukleiinista itsestään, että mitokondrioiden laaduntarkkailuun liittyvistä geeneistä, kuten PINK1 tai PRKN. Nämä kaikki mekanismit siis liittyvät jollain tavalla tautiin. Mikä siis yhdistää mekanistisesti mitokondrioita, alpha-synukleiinin aggregaatiota ja ER-stressiä?
Vastaus on hyvin todennäköisesti autofagia, mutta palaan tähän hieman myöhemmin.
Tässä on erittäin kattava katsausartikkeli alpha-synukleiinista: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627313008027.
Alpha-synukleiini on alunperin tunnistettu synapsiin ja tumakalvolle sijoittuvana proteiinina (SYnapse + NUCLeus = SYNUCLein), mutta sen normaali toiminta ei taida vieläkään olla kunnolla tunnettu. Lisäksi alpha-synukleiinin on raportoitu lokalisoituvan myös mitokondrioiden kalvoille. Synukleiini sitoutuu solukalvolle kalvon kaareutuvuuteen riippuvalla tavalla ja sen lokaatio pre-synaptisella päätteellä vaikuttaa liittyvän synaptisiin vesikkeleihin ja mahdollisesti jollain tapaa SNARE kompleksiin, joka siis välittää solukalvofuusiota muun muassa eksosytoosissa.
Alpha-synukleiinin oligomerisaatio ja määrä tuntuvat vaikuttavan sen toksisiin ominaisuuksiin, enemmin kuin pelkkä aggregaatio. Tällöin esimerkiksi toksisten alpha-synukleiinioligomeerien kertyminen mitokondrioihin voisi haitata niiden toimintaa ja linkittää MPP+:n ja alpha-synukleiinin samaan mitokondrioiden toimintaa häiritsevään toksiseen mekanismiin.
Alpha-synukleiinin ja mitokonrioiden suhteesta löytyy erittäin kattava katsausartikkeli täältä: Frontiers | The relationship of alpha-synuclein to mitochondrial dynamics and quality control.
Oligomerisella alpha-synukleiinilla on esitetty olevan prionin kaltaisia ominaisuuksia, eli väärin laskostuneet alpha-synukleiinimolekyylit voivat välittää myös muiden alpha-synukleiinproteiinien väärinlaskostumista. Väärin laskostuneiden alpha-synukleiiniaggregaattien on esitetty siirtyvän solun ulkopuolelta solun sisäpuolelle endosytoosin välittämänä. Tällöin myös elimistössä solujen ulkopuolella valmiina olevat alpha-synukleiiniaggregaatit voisivat päätyä soluterapiana annettaviin dopaminergisiin neuroneihin (kuten ylempänä mainittu BlueRockin terapia), jolloin soluterapiat voivat vaatia myös muita lääkkeitä tuekseen (kuten HER-096:a). Endosytoottisesti soluun sisään otetut alpha-synukleiiniaggregaatit pääsevät kuitenkin jollain tavalla karkaamaan endosomeista ennen alpha-synukkleiini hajoitusta lysosomeissa.
Täältä löytyy hyvin kattava katsausartikkeli alpha-synukleiinin solujenvälisestä transmissiosta: Frontiers | Intercellular transmission of alpha-synuclein.
Lysofagian, siis lysosomien hajoituksen autofagian avulla, on osoitettu suojaavan aggregoituneen alpha-synukleiinin lysosomeista karkaamista vastaan: Lysophagy protects against propagation of α-synuclein aggregation through ruptured lysosomal vesicles - PubMed.
Tästä päästään kysymyseen autofagiasta ja ER-stressistä. Autofagia on solun prosessi, jolla solu hajoittaa vaurioituneita soluorganellejä, kuten lysosomeja (lysofagia) ja mitokondrioita (mitofagia). Tällöin autofagian säätely linkittyisi sekä vaurioituneiden mitokondrioiden että lysosomien hajoitukseen. Alla oleva kuva on lainattu tästä artikkelista: https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(17)31457-4.
HER-096:n kohdemolekyyli GRP78 (tunnetaan myös nimellä BiP) on tunnistettu toimivan tärkeänä tekijänä ER-stressin indusoimassa autofagiassa: The unfolded protein response regulator GRP78/BiP is required for endoplasmic reticulum integrity and stress-induced autophagy in mammalian cells - PubMed. Tämän lisäksi GRP78:n yli-ilmentämisellä on osoitettu aktivoituvan neuroprotektiivinen mitofagia: GRP78 Overexpression Triggers PINK1-IP3R-Mediated Neuroprotective Mitophagy - PubMed. GRP78 on toiminnaltaan niin sanottu saperoni proteiini, eli se osallistuu muiden proteiinien laskostumiseen ja tällä mekanismilla voi myös osallistua väärin laskostuneiden proteiinien tunnistamiseen. Tämän perusteella GRP78 voisi siis yhdistää väärin laskostuneiden proteiinien tunnistamisen (UPR = unfolded protein response), ER-stressin ja autofagian. UPR signalointi voi lisäksi triggeröidä saperoni-välitteisen autofagian (CMA = chaperone mediated autophagy), joka myös kontribuoi liukoisen alpha-synukleiinin hajoittamiseen: Signaling and induction of chaperone-mediated autophagy by the endoplasmic reticulum under stress conditions - PMC.
Anyway, toivottavasti tästä viestistä on edes jotain viihdettä, jos ei muuta. Hyvää tiistaita kaikille 
?
