Juuri nyt myymällä saisit noista merkintäoikeuksista 0,0038 euroa/kpl, eli pyöreästi reippaat 4 euroa 1150 merkintäoikeudesta. En ole selvillä Osuuspankin kuluista, mutta tuskin tuosta myynnistä paljon kulujen jälkeen kostut. Merkintäoikeudet katoavat salkustasi aikanaan, eikä niillä sinun tapauksessasi ole juuri mitään arvoa.
3 tykkäystä
Tietysti voit myöskin käyttää merkintäoikeutesi merkitsemällä uusia osakkeita (1150/13x9) 796 kpl x 0,5 €/osake = 398 € (ei mene kaupankäyntipalkkiota). Tällöin omistusosuutesi Faronissa säilyy antia edeltävällä tasolla. Mutta tämä ei ole sijoitusneuvo! Jokainen tekee omat sijoituspäätöksensä itse.
4 tykkäystä
Osakehan laski 0,5€:n koska annista saa juurikin 0,5€/kpl merkata! Itse lähden siitä, että firman arvo palautuu lähelle 200 M€, mikä tarkoittaisi noin 1€/osake!
3 tykkäystä
Osakesäästötililtä en ainakaan minä niistä pääsyt eroon. Ensin ilmoitti viikon teknistä virhettä ja nyt ehdottaa arvo-osuustilin avaamista. Sanoisin että pitkööt tunkkinsa. Tähän loppuun vielä pari kirosanaa. Nrd. tana kele.!
Kiitos neuvoista. Jotenkin minua hämäsi tuo 3,45 euroa ja toisella perheenjäsenellä ollut 0,6 euroa. Painoin myynti-nappia, katsoin mitä tarjosi. Ja tosiaan tarjosi sellaista 4 euron nettoa (toki josta lähtisi OP kulut pois-taisi olla 8 euroa kuluja). Ei näitä oikeuksia siis ilmeisesti kannata myydäkään pois vaikka persnettoa taitaa tulla teki niin tai näin. Ei taida tällainen osake sopia amatöörille, kun joutuu ihan miettimään ja mitään et tajua siltikään. Parempi pysyä siellä minkä jotenkin hallitsee. Ja se ei ole osakkeet 
OP:n osakesäästötilillä merkintä tai merkintäoikeuksien myynti onnistuu kohdasta Tapahtumat - Yhtiötapahtumat.
1 tykkäys
En tiedä enää pitäisikö tästä Kiinan tutkija-armeijan juoksusta olla tyytyväinen vai huolissaan. Sieltä näitä tuloksia tukee toistuvasti.
Tämäkin munasarjasyövän artikkeli vahvistaa mekanistista ymmärrystä ja kun muut kokoavat palapeliä, Faron todennäköisesti näkee siitä muodostuvan kuvan ensimmäisenä ja pääsevät hyödyntämään, kunhan rahat riittää sinne asti.
Kiinassa osattaisiin kyllä kopioida anti-PD-1-lääkkeetkin, mutta kyllä siellä myydään samoja blockbusterilääkkeitä kuin lännessäkin. Mutta hintakilpailu kotimaisten tuella ahdistaa.
RNA STAB1-geeninhiljennyksellä mentiin tässä artikkelissa, ei voi täysin Bexiin verrata. Maijan labran työt todistavat kai paremmin, että Cleverin blokkauksella on vaikutuksena immuniteettiin. Niitä on ketjussa käyty läpi useasti.
Mutta mikä kummallisinta, tässä tutkittiin syöpäsolun STAB1 hiljentämistä! Ei makrofagin/TME:n. Missä Maija!
TME lymfosyyttiköyhiksi todettiin lähes kaikki munasarjasyövät Maijan katsauksessa Faron Pharmaceuticals - Innovatiivisia lääketieteen ratkaisuja (Osa 2) - #2887 käyttäjältä jerej. Siis kylmiksi eli Bex-kandidaateiksi.
Munasarjasyöpää tutkittiin per Maija, mutta makrofageja ”Here we characterized bexmarilimab response in ovarian cancer ascites macrophages ex vivo using single-cell RNA sequencing and demonstrated increased IFN signaling and CXCL10 secretion following bexmarilimab treatment. We further showed that bexmarilimab was most efficacious in macrophages with low baseline IFN signaling, as chronic IFNγ priming abolished bexmarilimab-induced TNFα release. These results highlight an approach to target immunologically cold tumors and to increase the likelihood of their subsequent response to ICIs.” Bexmarilimab Activates Human Tumor-Associated Macrophages to Support Adaptive Immune Responses in Interferon-Poor Immune Microenvironments - PubMed
Kiinalaiset päätyvät:
”Nämä löydökset viittaavat siihen, että STAB1 on lupaava kahden soluryhmän väliseen vaikutukseen perustuva terapeuttinen kohde, jolla voidaan häiritä syöpäsolujen ja kasvaimeen liittyvien makrofagien (TAM) välistä pro-tuumorigeenistä (kasvainta edistävää) symbioottista vuorovaikutusta.”
11 tykkäystä
Näin se näyttää menevän Osuuspankissa. Joudut maksamaan jos myyt merkintäoikeudet, joten älä tee mitään, säästät 5 euroa.
3 tykkäystä
Asetelma on tosiaan eri kuin Bexissä. Tässä katsottiin syöpäsolun STAB1:ä, ei makrofagia/TME:tä.
Ehkä tämän arvo on kuitenkin siinä, että sama STAB1-akseli näyttää olevan toiminnallinen myös kasvaimen puolella, ei vain makrofageissa. Se tavallaan täydentää Maijan/TME-kuvaa, ei korvaa sitä.
8 tykkäystä
tai sitten laitat tuon vajaa 400 euroa sisään ja merkkaat oikeuksilla nuo sinulle oikeutetut 796 osaketta lisää. Toissijaisesta voi toki koittaa saada enemmänkin mutta ei ole takeita että niitä saa ainakaan kaikkia, aika näyttää.
Mutta jos rahaa ei halua laittaa lisää kiinni niin on paras olla tekemättä mitään, ei tuossa onneksi isosta rahanmenetyksestä puhuta. merkinnän alkaessa noilla olisi muutaman euron tehnytkin vielä voittoa myynnillä
1 tykkäys
Ei tosiaan ole vaihtoehtoinen Clever-1 tähän mennessä tehdyille tutkimuksille. Tekee vain Clever-1:stä yhä merkityksellisemmän vaikutuskohteen. Suoraan ei RNA hiljennystä syöpäsolun sisällä voi verrata Clever reseptorin lamaannuttamiseen solun pinnalla Bexillä, vaikka sekin internalisoitaisiin soluun, vaikutus Cleverin kautta viestinnän vähenemiseen voi kuitenkin olla lopulta samanlainen. Ja vähentäisikö sekin syöpäsolujen liikkumista ja jakautumista?? Tekeekö kiinalaiset vai Maija ensin kokeet?
Kun mietitään miten mikäkin signalointi menee syövässä, mikä on ensin ja mikä seuraa, tässä työssä pohtivat voisiko olla niin, että clever-positiiviset makrofagit viestivät SPP1-CD44-akselin kautta. SPP1:stä ja sen yhteydestä Cleveriin jo ketjussa olikin @jerej. Onko s-Clever joissakin tapauksissa mahdollinen sekretomin osa, herää kysymys. Erittääkö syöpäsolu osteopontiinia SPP1, joka muuttaa makrofagin Clever-pitoiseksi? TGF-betaa ja IL-10 ainakin.
Syövän menestymiselle on olennaista sen sekretomi eli kaikki ne välittäjäaineet, joita se erittää ympäristöönsä ja rakenteet, jotka se muodostaa pinnalleen hiljentääkseen immuniteetin. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että Clever-1 olisi yksi tekijä. Kuinka merkittävä yleisesti, ei ole tietoa. Jokainen syöpä on yksilöllinen. Syövällä on kaikki solun keinot käytössään ja olisi ihme, jos yksi niistä ei olisi Clever-1.
15 tykkäystä
Kovasti makrofagit Kiinassa kiinnostaa.
Suuresta Bex-katsauksesta:
”Beyond myeloid-specific interventions, Clever-1 blockade may augment innate immune agonists such as STING or TLR ligands. These agents activate type I interferon signaling and dendritic cell maturation, processes that bexmarilimab potentiates by increasing antigen availability and presentation.”
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1750743X.2026.2617035
Eli näyttöä on siitä, että Bexillä blokkaus tehostaa samoja prosesseja kuin STING, mutta meneekö siinä järjestyksessä, että Bex säätelee STINGin kautta, jolloin Clever olisi se Master of Regulation, sanotaan vain ”may”.
”cytokine-driven signatures, such as IL-10–rich environments, may serve as functional biomarkers for Clever-1 dependence and therapeutic susceptibility.”
”Functionally, bexmarilimab inhibits scavenging of modified LDL, reducing the activation of nuclear lipid receptors while promoting NF-κB activation.”
Samoista välittäjäaineista puhutaan.
Toi kiinalaisten artikkelin MIIP on solun sisäinen proteiini. Clever-1 ilmenee solun pinnalla ja vapaana, joten se on jatkuvassa vuorovaikutuksessa ympäristön kanssa. Siinä kuvataan signalointia, joka estää makrofagien M2-tyyppistä kehitystä. Bex sen sijaan salpaa jo syntyneiden M2 toimintaa. Voi olla, että STING vaimentaa STAB1 luentaa IL-10 laskun kautta. Eli olisi sen säätelijä.
Mutta biologiassa asiat eivät kulje aina yhteen suuntaan. Clever-1 aktiivisuus (M2) syö solujätteet tuhoten ne eli juuri ne jotka laukaisisivat STING puolustuksen eli näin päin Clever onkin STINGin säätelijä.
On Clever sitten missä tahansa kohdassa ketjua, tärkeintä on, että sen blokkaukseen on kehitetty turvallinen vasta-aine. STING lääkkeitä kehitellään, tehon ja turvallisuuden suhteen on ollut ongelmia. Tehon osalta Bexin suhteen jänskätään alkavia kiinteiden potilastutkimuksia.
13 tykkäystä
Tuon paperin perusteella on vielä mahdoton sanoa mikä mekanismi tuota Clever-1+ syöpäsolujen fenotyyppia välittää. Yksi mahdollisuus on, että Clever-1 stimuloi T-soluja erittämään TGF-betaa, joka on erittäin hyvin tunnettu EMT:tä (siis epithelial to mesenchymal transition, solumekanismi joka välittää metastaasia) edistävä tekijä ja TGF-beta lisää syöpäsolujen metastaattisia ominaisuuksia.
Kuitenkin paperin kuvassa 9 on knockattu Clever-1 pois viljellyistä syöpäsoluissa ja näytetty sen vaikuttavan solujen liikkumiseen. Tuo tulos viittaisi ennemminkin siihen, että tuo Clever-1 vaikuttaa suoraan syöpäsoluihin. Tässä aiemmassa Sirpan labran jutussa Clever-1:n näytettiin välittävän leukosyyttien sitoutumista. On mahdollista, että se välitää samaa mekanismia myös metastaasissa, kun syöpäsolut siirtyvät kasvaimesta verenkiertoon.
“Anti-Clever-1 mAb inhibited monocyte binding to tumor vessels by 70%, whereas no inhibition was seen in lymphocyte binding (Fig. 6B). Thus, anti-Clever-1 therapy may prevent leukocyte entrance into the tumors by targeting Clever-1 both on the vascular endothelium and monocytes and is well in line with the results obtained with MACROclever−/− and ENDOclever−/− mice.”
Eikö jossain noista aiemmista Clever-1+ syöpäsolu papereista tunnistettu jokin makrofageja muistuttava geenieskpressiosignaali juuri metastaattisista syöpäsoluista? Ehkä sekin liittynee jollain tavalla Clever-1:n välittämään solujen kiinnittymiseen.
11 tykkäystä
Onhan toi kiinalaisten havainto itse syöpäsoluista sellainen, että se pitää vielä toistaa ja tarkentaa. En löytänyt mitään havaintoa, että muuten olisi tutkittu/löydetty kiinteiden syöpien syöpäsolujen Cleverin ilmentämistä. Onko niitä?
Syöpäkasvainta kun tutkitaan siellä on ne makrofagit ja syövän verisuonituksen ja imusuonen sisäpinnan Cleverit, joilla lienee tosiaan jokin merkitys, jos sitä säädellään ylös tai alas. Tadayon viittaa väitöskirjassaan ”Role of Clever-1 in Leukocyte Trafficking and Inflammation”
prof. Marko Salmen (fun fact: Salmi on Faronin 6. suurin omistaja juuri nyt ja Sirpan tehtävän perijä inFlamesissa) työhön vuodelta 2004 ”Upon inflammation, Clever-1 is upregulated on the blood endothelium of inflamed tissues, such as tissues undergoing wound healing, skin psoriasis and endothelium of melanoma metastasis. (Salmi et al., 2004)
12 tykkäystä
Hei,
Ajattelin jälleen avata ajatteluani rautalangasta vääntäen, tällä kertaa tuon artikkelin osalta. Mainittakoon, että olen lukenut koko artikkelin, enkä ainoastaan paloja jotka näkyvät maksumuurin “tällä puolen”.
Linkki artikkeliin:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1368764626000300
Mikä on artikkelin olennainen löydös?
Artikkelissa siis osoitettiin, että clever-1/stab1 (rakkaalla lapsella on monta nimeä) vaikuttaa makrofagien sirp-alfa ekspressioon, mikä taas vaikuttaa siihen, kuinka hyvin makrofagit tunnistavat syöpäsolujen pinnalta cd47-proteiinit.
No mitä nämä cd47 ja sirp-alfa ovat?
CD47 on proteiini, jota on lukuisien elimistön omien solujen pinnalla, joiden tarkoitus on toimia merkkinä immuunipuolustukselle (makrofageille) siitä, että meitä ei saa syödä, koska emme ole vieraita. Muuten immuunipuolustus alkaisi tuhota omaa elimistöä, ja siinä käy huonosti. Makrofagit tunnistavat nämä CD47-proteiini sirp-alfa-nimisen reseptorin avulla, joka on siis niissä makrofageissa.
Syövässä ongelmana on, jos syöpäsolut ilmentävät tätä cd47-rakennetta, niin silloin makrofagit eivät tunnista niitä syöpäsoluiksi, vaan luulevat elimistön omiksi soluiksi, eivätkä sitten syö niitä, eivätkä myöskään pääse esittelemään niiden antigeenejä eteenpäin muille immuunipuolustuksen soluille. Näin syöpä “piiloutuu”.
CD47-estäjiä on tutkittu syöpälääkkeitä jo pidempään, ja ne ovat erittäin tehokkaita, mutta valitettavasti ne blokkaavat sen CD47:n kaikilta soluilta, joten haitat ovat todella runsaita ja vaarallisia, mikä tekee lääkkeistä kliinisesti käyttökelvottomia. Esim. makrolomabi.
Mikä on clever-1 rooli?
Clever-1 on siellä makrofagin pinnalla (eikä syöpäsolussa) samalla tavalla kuin se sirp-alfakin. Artikkelissa osoitettiin, että keuhkoadenokarsinooman yhteydessä hiirimallissa syövän vastustuskyky osimertinibille välittyi liittyi syöpäkasvaimessa olevien makrofagien korkeampaan clever-1 ekspressioon, ja vielä tarkemmin että se korkeampi clever-1 ekspressio liittyi korkeampaan sirp-alfa ekspressioon ja runsaampaan syöpäsolujen CD47-ekspressioon. Osoitettiin myös, että sirp-alfa:n blokkaaminen poisti tämän clever-1 välitteisen vaikutuksen.
Ts. korkeampi clever-1 näyttää säätelevän, paljonko makrofagilla on sirp-alfaa, jonka avulla se voi tunnistaa cd47-positiiviset solut (omat tai syöpäsolut), jotta osaa jättää ne syömättä. Ja kääntäen vähäisempi clever-1 johtaa matalampaan sirp-alfan määrään ja siten saa makrofagin syömään myös soluja, joissa on sitä CD47-ekspressiota. Ts. saa paikallisesti aikaan efektiivisesti CD47-inhibition.
Mitä tämä tarkoittaa bexin kannalta?
Clever-1 on siis sirp-alfa:n vahvistaja ja sitä kautta osallistuu säätelemään sitä, miten makrofagit tunnistavat cd47-positiiviset solut (ja jättävät ne syömättä). Eli tiivistetysti näin:
- makrofagissa paljon clever-1:stä
- makrofagissa enemmän sirp-alfaa
- makrofagi tunnistaa CD47-positiiviset syöpäsolut tehokkaammin
- makrofagi jättää syöpäsolut syömättä, mikä on huono juttu
Bexmarilimabin (joka sitoutuu clever-1:een) biologinen vaikutus taas perustuu siihen, että se tavalla tai toisella vaikuttaa clever-1:en toimintaan. Tiedetään, että bex muuttaa makrofageja immunosupressiivisesta (M2) tyypistä inflammatoriseen (M1) tyyppiin, parantaa antigeenin esittelyä, muuttaa lysosomaalista prosessointia, vaikuttaa sytokiiniprofiiliin ja lisää T-soluvälitteistä immuniteettia… mutta miten ja miksi? Se on vähän epäselvää.
Aiempaa taustaa vasten, ainakin tämä mekanismi vaikutta ilmeiseltä:
- Bexmarilimab sitoutuu Clever-1:een makrofagin pinnassa, mikä häiritsee clever-1:n toimintaa eikä aktivoi sitä (antagonisti)
- Sirp-alfa määrä makrofagissa vähenee vähentyneen clever-1:n toiminnan seurauksena (kuten artikkeli kovasti vaikuttaisi osoittavan)
- Makrofagi ei enää tunnistakaan CD47-positiivisia syöpäsoluja aiempaan tapaan
- makrofagi alkaa taas syödä syöpäsoluja ja siten pääsee myös esittelemään antigeenejä
No miten sitten nuo kaikki erilaiset bexin vaikutukset? Oma veikkaukseni on että ne ovat kaikki downstream-efektejä päämekanismista. Jos makrofagi alkaa uudelleen syödä syöpäsoluja tehokkaasti, siitä seuraa luonnostaan:
- enemmän tuumorimateriaalia makrofagin sisällä
- enemmän antigeenejä prosessoitavaksi
- enemmän antigeenin esittelyä
- enemmän t-solujen primingia
- enemmän tulehdussignaaleja (sytokiinit)
- vähemmän immunosupressiivinen makrofagitila
Jos yhdellä molekyylillä on runsaat vaikutukset, on biologiassa lähtökohtaisesti useammin kyseessä yhden päämekanismin uesampi downstream-vaikutus. Ja näin se sopisi olemaan tässäkin. Ja artikkelissa osoitettu clever-1-sirp-alfa-cd47 pathway sopisi kyllä kauniisti olemaan se mekanismi.
Miksi tällä on mitään väliä?
CD47-inhibiittorit vaikuttavat sinänsä tehokkailta syövän hoidossa, mutta systeemisten haittojen vuoksi pääasiassa käyttökelvottomia. Mutta jos clever-1 esto bexillä saa efektiivisesti aikaan paikallisen CD47-eston siellä, jossa on paljon TAM:ja (immunosupressiiviseen ympäristöön liittyviä kasvainten makrofageja = makrofageja, joissa on paljon clever-1:stä), niin sehän selittäisi miten voidaan saada hyvä teho yhdistettynä vähäisiin haittoihin. Se myös selittää, miksi bex toimii nimenomaan yhdistelmähoidoissa: bex vapauttaa makrofagit syömään syöpäsoluja ja esittämään antigeenejä (“maalittamaan kohteen sitten T-soluille”), mutta maalituksen lisäksi tarvitaan myös ne T-solut ampumaan.
PD-1 inhibiittorit taas ovat efektiivisesti niiden T-solujen jarrun poistajia. Levinneissä syövissä ovat tehokkaita, mutta ongelmana on kehittyvä resistenssi, koska kasvaimista tulee immunologisesti kylmiä, kun makrofagit eivät enää esittele antigeenejä…
Ts. bex saa makrofagit maalittamaan ja PD-1 saa T-solut ampumaan.
Kävisi järkeen. Korostan, että tämä on minun arvioni siitä, millainen mekanismi voisi olla, ei todiste. Mutta jos se pitäisi paikkansa, niin bex olisi käytännössä tapa hyödyntää CD47-inhibitiota ilman sen keskeisiä haittoja.
36 tykkäystä
Juho Redeyen haastattelussa:
https://www.redeye.se/research/1158137/faron-pharmaceuticals-interview-funded-beyond-inflection-points?utm_source=interview
14 tykkäystä
Miten bexin vaikutus saadaan kohdistumaan tähän haluttuun kohtaan? eikä aiheuttamaan muualla haittavaikutuksia.
2 tykkäystä
4 tykkäystä
Syrjälän ilmoituksen syy: Dividend payments in kind. Sen seurauksena: An acquisition or disposal of voting rights.
Vastaava operaatio kuin 2 viikkoa sitten. Osingonmaksu jollekin muulle kuin itselle. Siis omistusjärjestely, jossa osakkeita siirretään pois holding-yhtiöstä. Teknisesti jotakin muuta kuin myyntiä, mutta lopputulos on sama, Syrjälän virallinen äänivalta ja omistusosuus yhtiössä pienenevät.
Acmen muista omistajista, joille voisi osinkoa jakaa, ei ole tietoa. Pääomakateellisen spekulaationa varallisuusjärjestelyä on hyvä tehdä silloin, kun kohde on alas arvostettu, jos Monacossa ketään verot koskevat.
7 tykkäystä
Bex on Clever-1 vasta-aine. Se vaikuttaa siellä, missä on paljon Clever-1:stä ilmentäviä soluja, eli kasvaimiin liittyvissä makrofageissa (TAM:t), joita on siis nimenomaisesti immunologisesti kylmissä kasvaimissa.
Ts. clever-1 vasta-aineen kautta targetoidaan nimenomaan sitä immunosupressiivisessa tilassa olevaa makrofagia, jotka eivät jakaudu elimistössä tasaisesti, vaan keskittyvät nimenomaan sinne syöpäkasvaimiin, jotka ovat ongelma. Näin bex voidaan annostella systeemisesti, mutta vaikutus on (clever-1 ilmentävien makrofagien jakautumisesta johtuen) jossain määrin paikallisesti siellä missä syöpäkin.
Jos taas targetoidaan suoraan syöpäsolujen CD47:aa, niin tulee samalla targetoitua myös kaikki omien kudosten CD47:t, jolloin efektiä tulee suurilta osin paikoissa, joissa sitä ei haluta eikä tarvita.
13 tykkäystä