Sitten vielä BONO lisäksi:
Bexamrilimab solid tumor combination trial program expanding
Today we announced BEXAR — an investigator-initiated, randomized Phase I/II trial in first-line metastatic soft-tissue sarcoma evaluating bexmarilimab + standard-of-care chemotherapy doxorubicin, in collaboration with Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO) (Barcelona) and sponsored by MEDSIR .
Anti-Clever-1 Ab treatment is known to improve chemotherapy response in preclinical models (Elorbany et al., Nature Communication 2024) and sarcomas show among the highest levels of Clever-1 expression — strong rationales for testing chemotherapy plus macrophage reprogramming with bexmarilimab to help overcome treatment resistance and improve treatment results. This is the second bex combination trial in solid tumors. This clinical study will be led by Dr. Cesar Serrano, a leading international sarcoma expert, ESMO sarcoma faculty member and sarcoma research group leader from the prestigious Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO).
Huomattavaa tässä tiedotteessa on satunnaistettu tutkimus. Toiset saavat ilmeisesti pelkän doksorubisiinin ja toiset Bex+doxo. Näin ollen kysymys ei ole enää pelkästä PoC:sta. PoC on “onko idea toimiva”, kun randomisoitu I/II on “toimiiko se turvallisesti ja tehokkaasti tässä asetelmassa” – jälkimmäinen on pidempi askel kohti rekisteröintiä.
Hauska nähdä, että nyt saadaan vauhtia. Faasi 1/2. MATINSissa ja BEXMABissa on Bex jo deriskattu, joten varsinaista aloitusta faasi 1:llä ei tarvita. Doxokombo vaatii muodollisen turvallisuuden kartoituksen alkuun, mutta siitä jatkuu faasi kahtena.
Pembron kanssa on tehty myös faasi 1/2, potilasmäärä 37. Ilman satunnaistamista ClinicalTrials.gov. Siinä ”single agent Dox have a median progression-free survival (PFS) of 4.6 months (mo) and response rate (RR) of 14%”. Jos potilaat ovat yhtä vaikeita BEXARissa, tulosten luku lienee nopeaa. Näin vaikeassa ”high unmet need” taudissa, jos Bexistä on apua satunnaistetusti, voinee siirtyä suoraan rekisteröintitutkimukseen.
Ei voi olla heräämättä ajatuksia että liiketoimet ei etene nykyisillä näytöillä ja nyt palattiin askel taaksepäin ja pyritään lujittamaan pohjaa. Jos tämä tutkimus menestyy niin varmasti on entistä paremmat asemat. En itse näe tätä positiivisena uutisena näillä tiedoin. Pitää uskaltaa ajatella myös tätä näkökulmaa. Jos silti on joku big pharma kuvio pöydällä niin silloin toki varsin hyvä uutinen että tutkimusta laajennetaan.
Kiinteiden kasvaimien tutkimukset Matins-02:sta lukuunottamatta oli aina tarkoitus aloittaa tutkijavetoisesti. Eli rahoitusta haetaan ensisijaisesti Bexmabin faasi 2/3 läpiviemiseen.
Mitä nopeammin nämä tutkijavetoiset tutkimukset saadaan aloitettua, sitä parempi. Onko kellään tietoa siitä, kuinka kauan nyt kyseessä olevan aloitusilmoituksen jälkeen kestää ensimmäisen potilaan ensimmäiseen lääkitsemiseen?
Faron tarjonnee omalla kustannuksellaan bexmarilimabin.
Sairaala Vall d’Hebron Barcelonassa tarjoaa ilmeisesti tilat, henkilökunnan ja potilasvirran. Osa tutkimuksen kuluista (kuten standardihoidon eli doksorubisiinin kustannukset) saattaa mennä normaalin terveydenhuollon tai sairaalan omien tutkimusapurahojen piikkiin.
Faronilla on vapaa pääsy kaikkeen tutkimusdataan. MEDSIR ei omista taloudellisesti dataa, vaan IP-oikeudet säilyvät https://www.medsir.org/post/bring-your-clinical-idea-to-life-as-a-fully-funded-trial. Julkaisuista vastannevat MEDSIRin/Vall d’Hebronin tutkijat. Heidän artikkeleina ja tiedetapahtumissa julkaisema data saattaa olla painoarvoltaan parempi kuin faronilaisten, vaikka onhan BEXMABiin liittyvissäkin ollut kirjoittajina/esittäjinä mukana ulkopuoliset tieteentekijät.
Mielenkiintoista ja mukava saada positiivisia uutisia tällaisista verkostoista.
Vahvistusta useisiin näkemyksiin, mitä täällä palstalla on kirjoitettu ja arvioitu. Oheisena katkelma Redeyen tämän päiväisistä kommenteista MEDSIRiin ja Vall d’Hebroniin tutkimuksiin liittyen google-käännettynä. Redeye: “MEDSIRin ja Vall d’Hebronin yliopistollisen sairaalan osallistuminen vahvistaa entisestään ohjelman uskottavuutta. Vall d’Hebron on yksi Euroopan johtavista syöpäkeskuksista, jolla on syvällistä translationaalista asiantuntemusta sarkoomassa, ja MEDSIRillä on vahva näyttö korkealaatuisten, akateemisesti ohjattujen onkologisten tutkimusten suorittamisesta. Tämä yhdistelmä lisää todennäköisyyttä, että tutkimus tuottaa vankkaa translationaalista ja biomarkkeritietoa, ei pelkästään kliinisiä vastesignaaleja, mikä on erityisen tärkeää makrofageihin kohdistuvalle hoidolle, jossa mekanistinen validointi on keskeistä pitkän aikavälin arvonluonnin kannalta.
Yhdessä väitämme, että nämä aloitteet kuvaavat Faronin johdonmukaista ja harkittua lähestymistapaa beksmarilimabin valikoivaan laajentamiseen monikäyttöiseksi omaisuuseräksi. Tutkijalähtöisten tutkimusten avulla yritys lisää beksmarilimabin strategista valinnaisuutta ja pitkän aikavälin arvoa resurssitehokkaalla tavalla. Tämä laajentaa kaupallista potentiaalia, monipuolistaa riskiprofiilia ja voi vahvistaa mahdollisia kumppanuuskeskusteluja.”
Juuri näin. Emme myöskään tiedä vastaako medisirin tekemä tutkimus regulaattorin vaatimuksiin. Tästä ei tulla etenemään suoraan faasi III:een.
Tietenkin on hyvä, että ”ilmaiseksi” saadaan tietoa voisiko kombo toimia.
Bex+Doxo on siis täysin uusi aiemmin tutkimaton kombo. Tästä syystä voi olla, että regulaattori vaatii annoksen etsintää ja optimointia ”uudestaan”. Sen tekeminen tuskin on medsirin intresseissä.
Vasta kun Faronille myönnetään IND tässä käyttöaiheessa, tiedämme jotakin lisää.
Matins IND koski monoterapiaa, eikä sisältänyt sarkoomia.
Olen kenties hidas oppimaan mutta luen läksyjäni.
BEXAR tehdään Euroopassa, eli FDA ja varsinkaan IND eivät päde.
Eurooppalainen vastaavuus on haettava Euroopan regulaattorilta.
MEDSIRillä & Vall d’Hebronilla sen pitäisi olla helppoa koska
Faronin aiemmat FDA/IND hakemukset/lausunnot tukevat hakua.
Katsauksessa on runsaasti asiaa Bexin vaikutuksista, kombojen rationaalista jne. Aloitetaan nyt vaikka kiinteiden trial-asiasta.
Miksi kemoterapia ja Bex?
(BEXARissa doksorubisiini ja FINPROVEssa paklitakseli.)
Tarkastettu suomennus otteesta katsauksesta:
“Useat sytostaatit, kuten paklitakseli ja doksorubisiini, indusoivat immunogeenistä solukuolemaa (ICD). Se on prosessi, joka vahvistaa kasvaimenvastaista immuunivastetta tuomalla solun pinnalle ‘vaarasignaaleja’, kuten kalretikuliinia, sekä vapauttamalla kuolevista syöpäsoluista ATP:tä ja HMGB1-proteiinia.
Nämä vaurioon liittyvät molekyylikaavat (DAMP-signaalit) kutsuvat paikalle ja aktivoivat antigeenia esitteleviä soluja, mikä laajentaa immuunijärjestelmän käsiteltävissä olevien kasvainantigeenien määrää. Clever-1-estäjänä bexmarilimab mahdollistaa sen, että makrofagit pystyvät sekä fagosytoimaan (ottamaan sisään) tämän kasvaneen antigeenikuorman että omaksumaan tulehdusta edistävän, antigeenia esittelevän fenotyypin.
Tämä yhdistelmä tarjoaa siten synergistisen strategian: solunsalpaajahoito lisää kasvainantigeenien määrää ja niiden immunogeenisuutta (kykyä herättää vastetta), kun taas bexmarilimab tehostaa niiden esittelyä ja edistää T-solujen aktivoitumista (T-cell priming).”
“Elevated sClever-1 has been linked to resistance to PD-1 blockade, while treatment with bexmarilimab reduces circulating levels, directly connecting target engagement with alleviation of systemic immune suppression. These findings position sClever-1 not only as an active mediator of immune evasion but also as a pharmacodynamic biomarker with potential utility for patient selection and therapy monitoring.”
Harmi ettei kirjoituksessa annettu lähdettä tälle. Millä mekanismilla Bex vähentää sClever-1? Minun käsitykseni mukaan se liittyy reseptorin internalisaatioon ja siten sheddingin vähenemiseen. Mutta tuo lause implikoisi, että bex vähentää suoraan sClever-1 pitoisuuksia, kuten sitoutumalla siihen suoraan. Miten on?
Yksi mikä on todella vaikeaa, mutta olennaista ymmärtää, on eri säätelyreittien relatiivinen merkitys. Olen itse siinä käsityksessä että Clever-1 ei ole kovin merkityksellinen. Se on kuitenkin pääasiassa vain LDL:ää syövä reseptori, immunologiset vaikutukset tapahtuvat vasta “kaukana alavirrassa”.
Niin, Clever-1 ei ole kovin merkityksellinen terveessä elimistössä mutta sen blokkaaminen on merkityksellistä juuri siksi, että se vapauttaa makrofagit ja muut myeloidisolut immunologisesti aktiivisempaan tilaan.
EDIT: tai vielä oikeammin sanoa että Clever-1 merkitys on varmaan merkityksellinen terveessä elimistössä immunovastetta rajoittavana. Mutta syöpäsairaassa sen sen ilmeneminen on haitallinen ja blockaus on merkityksellistä.
Kirjoitan tämän nyt muistista, joten kannattaa tarkistaa yksityiskohdat erikseen, mutta mielestäni siinä Maijan labran sClever-1 jutussa esitettin liukoista Clever-1:stä eritettävän sekä cleavattuna versiona että eksosomeina. Bex muistaakseni estää sekä Clever-1:n leikkausta että Clever-1 eksosomien eritystä. Clever-1:lle taas on esitetty reseptoriksi IGF2R, siinä Maija jutussa, ja HLA-E tässä uudemmassa jutussa. IGF2R ja HLA-E molemmat liittyvät immuunivasteen säätelyyn.
LDL:n lisäksi Clever-1 tunnistaa myös lipopolysakkarideja, jotka ovat bakteerien soluseinälle spesifejä molekyylejä. Tällöin tuo Clever-1:n biologinen funktio todennäköisesti liittyy myös anti-bakteeri vs anti-virus responssiin makrofagien osalta, ja liukoinen Clever-1 mahdollisesti säätelee osaltaan tätä responssia. Syöpää vastaan tuo responssi pitäisi saada enemmän anti-virus tyyppiseksi, jolloin immuunijärjestelmä keskittyisi enemmän omien solujen tappamiseen. Mutta immuunijärjestelmä on hyvin kompleksi systeemi ja siinä on monta eri osaa joiden interaktiot voivat tuottaa odottamattomia vaikutuksia. Siksi tämä keissi ei ole missään tapauksessa varma ennekuin viimeiset kokeet on saatu tehtyä.
Tässä on Antin kommentit, kun Faron laajentaa bexmarilimabin kliinistä tutkimusohjelmaa kiinteisiin kasvaimiin.
Yhtiö tukee uutta tutkijalähtöistä vaiheen I/II BEXAR-tutkimusta, jossa selvitetään lääkeaihion siedettävyyttä, turvallisuutta ja alustavaa tehoa pehmytkudossarkoomassa yhdistettynä standardihoitoon. Uutinen merkitsee Faronille ensimmäistä konkreettista avausta kiinteissä kasvaimissa MATINS-tutkimuksen jälkeen. Yhtiö kertoi suunnitelmista BEXARIN suhteen CMD:ssä syksyllä 2024, joten tutkimuksen aloitus oli odotettavissa.
2024 antiesitteen mukaan (sivu 68) Karvonen on Pacta sunt servanda Oy:n hallituksen jäsen ja Euroclearin mukaan Pacta sunt servanda Oy:llä on 104000 Faronin osaketta. Karvonen siis edelleen omistaa epäsuorasti kyseiset osakkeet.
Yhtiön jatko rahoitus on epäselvä ja sijoittakalenteri on tyhjä. Hyvä tilanne nyky omistajille? Bexistä ei ole tullut ainuttakaan negatiivis sävytteistä viestiä tuloksista tai keneltään tutkijalta, mitä tulee tieteeseen. Toki varovaisia ja odottavia kommentteja on, niin kuin vaikka Dr. Zeidan ilmaisi hänen ekassa Faronin webinaarissa, johon hän osallistui. En muista mikä aihe oli ja onko siihen kypsynyt tulosta en tiedä. Onko jollain muistia/tietoa tuosta?
Pipeline etenee ja kohta tietoomme on tultava esiin seuraava rahoitus. Faron on faasi 2 yhtiö ja jos se muuttuukin nyt tässä, niin on iso game changeri ja siinä samassa pitkän tähtäimen suunnitelmat ovat menneet uusiksi. Traumakine kokemus siellä on ja kiinteiden puolen isojen rahojen target on viestitty ulos. Bono, Ralph, Jurriaan on palkattu, pankille maksetaan ei näytä strategian muutokselle.
Tosin Raha ja se kenellä sitä on puhuu ja määrää, vaikka olisi kuinka kuskin paikalla. Olisikin mahtava kuulla Juhon haastattelu, että onko hänellä vieläkin kuskin paikalla fiilis?
Bex on Jalkasten elämäntyö kymmenien vuosien takaa ja ovat varmasti ajoittaneet ajankohdan parhaasen väliin markkinoille pääsyä ajatellen, kun patentteja raukeaa ja näköpiirissä ei ole kilpailijaa. Hyvä on myös muistaa, että yritykseen on virrannut satoja miljoonia rahaa Bexin eteenpäin viemiseksi vanhoilta ja uusilta tahoilta. Nykyään kun tietoa on helpommim saatavilla kaikesta, niin lasken, että rahoittajat saavat parempaa dataa ja rahakin kun löytää rahan luokse nykymaailmassa yhä useammin, niin siihen suuntaan tälläkin oltaneen menossa.
Hikan vuosipäivän tienoilla voisi tulla positiivista uutista verisyövistä. Tai voiko olla, että ison kuvan strategiaa on sittenkin muutettu niin, että esim. Faasi 3 aloitus on siirretty ja nyt katsovat ensin mitä Finnprove, Bexar, Blaze, Matins -02 tuo pöytään. Hyvä pelaaja ja varsinkin bisnesmies voi muuttaa lennossa isoakin strategiaa esim. partnerikeslustelujen myötä ja ennen kaikkea seurauksena. Varsinkin kun puhutaan sadoista miljoonista ja jopa miljardeista euroista, mitä näyteltiin niissä Ralphin entisen firman slideilla.
Jotain isoa tapahtunee ennen Maaliskuun lopun yhtiökokousta. Tai muutoin saavat kyllä varata esim Gatoraden kokoukselleen, kun lottokansaa ilmoittautuu Turkuun 30.3.2026.
