Hei,
Ajattelin jälleen avata ajatteluani rautalangasta vääntäen, tällä kertaa tuon artikkelin osalta. Mainittakoon, että olen lukenut koko artikkelin, enkä ainoastaan paloja jotka näkyvät maksumuurin “tällä puolen”.
Linkki artikkeliin:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1368764626000300
Mikä on artikkelin olennainen löydös?
Artikkelissa siis osoitettiin, että clever-1/stab1 (rakkaalla lapsella on monta nimeä) vaikuttaa makrofagien sirp-alfa ekspressioon, mikä taas vaikuttaa siihen, kuinka hyvin makrofagit tunnistavat syöpäsolujen pinnalta cd47-proteiinit.
No mitä nämä cd47 ja sirp-alfa ovat?
CD47 on proteiini, jota on lukuisien elimistön omien solujen pinnalla, joiden tarkoitus on toimia merkkinä immuunipuolustukselle (makrofageille) siitä, että meitä ei saa syödä, koska emme ole vieraita. Muuten immuunipuolustus alkaisi tuhota omaa elimistöä, ja siinä käy huonosti. Makrofagit tunnistavat nämä CD47-proteiini sirp-alfa-nimisen reseptorin avulla, joka on siis niissä makrofageissa.
Syövässä ongelmana on, jos syöpäsolut ilmentävät tätä cd47-rakennetta, niin silloin makrofagit eivät tunnista niitä syöpäsoluiksi, vaan luulevat elimistön omiksi soluiksi, eivätkä sitten syö niitä, eivätkä myöskään pääse esittelemään niiden antigeenejä eteenpäin muille immuunipuolustuksen soluille. Näin syöpä “piiloutuu”.
CD47-estäjiä on tutkittu syöpälääkkeitä jo pidempään, ja ne ovat erittäin tehokkaita, mutta valitettavasti ne blokkaavat sen CD47:n kaikilta soluilta, joten haitat ovat todella runsaita ja vaarallisia, mikä tekee lääkkeistä kliinisesti käyttökelvottomia. Esim. makrolomabi.
Mikä on clever-1 rooli?
Clever-1 on siellä makrofagin pinnalla (eikä syöpäsolussa) samalla tavalla kuin se sirp-alfakin. Artikkelissa osoitettiin, että keuhkoadenokarsinooman yhteydessä hiirimallissa syövän vastustuskyky osimertinibille välittyi liittyi syöpäkasvaimessa olevien makrofagien korkeampaan clever-1 ekspressioon, ja vielä tarkemmin että se korkeampi clever-1 ekspressio liittyi korkeampaan sirp-alfa ekspressioon ja runsaampaan syöpäsolujen CD47-ekspressioon. Osoitettiin myös, että sirp-alfa:n blokkaaminen poisti tämän clever-1 välitteisen vaikutuksen.
Ts. korkeampi clever-1 näyttää säätelevän, paljonko makrofagilla on sirp-alfaa, jonka avulla se voi tunnistaa cd47-positiiviset solut (omat tai syöpäsolut), jotta osaa jättää ne syömättä. Ja kääntäen vähäisempi clever-1 johtaa matalampaan sirp-alfan määrään ja siten saa makrofagin syömään myös soluja, joissa on sitä CD47-ekspressiota. Ts. saa paikallisesti aikaan efektiivisesti CD47-inhibition.
Mitä tämä tarkoittaa bexin kannalta?
Clever-1 on siis sirp-alfa:n vahvistaja ja sitä kautta osallistuu säätelemään sitä, miten makrofagit tunnistavat cd47-positiiviset solut (ja jättävät ne syömättä). Eli tiivistetysti näin:
- makrofagissa paljon clever-1:stä
- makrofagissa enemmän sirp-alfaa
- makrofagi tunnistaa CD47-positiiviset syöpäsolut tehokkaammin
- makrofagi jättää syöpäsolut syömättä, mikä on huono juttu
Bexmarilimabin (joka sitoutuu clever-1:een) biologinen vaikutus taas perustuu siihen, että se tavalla tai toisella vaikuttaa clever-1:en toimintaan. Tiedetään, että bex muuttaa makrofageja immunosupressiivisesta (M2) tyypistä inflammatoriseen (M1) tyyppiin, parantaa antigeenin esittelyä, muuttaa lysosomaalista prosessointia, vaikuttaa sytokiiniprofiiliin ja lisää T-soluvälitteistä immuniteettia… mutta miten ja miksi? Se on vähän epäselvää.
Aiempaa taustaa vasten, ainakin tämä mekanismi vaikutta ilmeiseltä:
- Bexmarilimab sitoutuu Clever-1:een makrofagin pinnassa, mikä häiritsee clever-1:n toimintaa eikä aktivoi sitä (antagonisti)
- Sirp-alfa määrä makrofagissa vähenee vähentyneen clever-1:n toiminnan seurauksena (kuten artikkeli kovasti vaikuttaisi osoittavan)
- Makrofagi ei enää tunnistakaan CD47-positiivisia syöpäsoluja aiempaan tapaan
- makrofagi alkaa taas syödä syöpäsoluja ja siten pääsee myös esittelemään antigeenejä
No miten sitten nuo kaikki erilaiset bexin vaikutukset? Oma veikkaukseni on että ne ovat kaikki downstream-efektejä päämekanismista. Jos makrofagi alkaa uudelleen syödä syöpäsoluja tehokkaasti, siitä seuraa luonnostaan:
- enemmän tuumorimateriaalia makrofagin sisällä
- enemmän antigeenejä prosessoitavaksi
- enemmän antigeenin esittelyä
- enemmän t-solujen primingia
- enemmän tulehdussignaaleja (sytokiinit)
- vähemmän immunosupressiivinen makrofagitila
Jos yhdellä molekyylillä on runsaat vaikutukset, on biologiassa lähtökohtaisesti useammin kyseessä yhden päämekanismin uesampi downstream-vaikutus. Ja näin se sopisi olemaan tässäkin. Ja artikkelissa osoitettu clever-1-sirp-alfa-cd47 pathway sopisi kyllä kauniisti olemaan se mekanismi.
Miksi tällä on mitään väliä?
CD47-inhibiittorit vaikuttavat sinänsä tehokkailta syövän hoidossa, mutta systeemisten haittojen vuoksi pääasiassa käyttökelvottomia. Mutta jos clever-1 esto bexillä saa efektiivisesti aikaan paikallisen CD47-eston siellä, jossa on paljon TAM:ja (immunosupressiiviseen ympäristöön liittyviä kasvainten makrofageja = makrofageja, joissa on paljon clever-1:stä), niin sehän selittäisi miten voidaan saada hyvä teho yhdistettynä vähäisiin haittoihin. Se myös selittää, miksi bex toimii nimenomaan yhdistelmähoidoissa: bex vapauttaa makrofagit syömään syöpäsoluja ja esittämään antigeenejä (“maalittamaan kohteen sitten T-soluille”), mutta maalituksen lisäksi tarvitaan myös ne T-solut ampumaan.
PD-1 inhibiittorit taas ovat efektiivisesti niiden T-solujen jarrun poistajia. Levinneissä syövissä ovat tehokkaita, mutta ongelmana on kehittyvä resistenssi, koska kasvaimista tulee immunologisesti kylmiä, kun makrofagit eivät enää esittele antigeenejä…
Ts. bex saa makrofagit maalittamaan ja PD-1 saa T-solut ampumaan.
Kävisi järkeen. Korostan, että tämä on minun arvioni siitä, millainen mekanismi voisi olla, ei todiste. Mutta jos se pitäisi paikkansa, niin bex olisi käytännössä tapa hyödyntää CD47-inhibitiota ilman sen keskeisiä haittoja.